Фармакодинамика. Тельмисартан — специфический и эффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АT1). Тельмисартан с очень высокой степенью сродства замещает ангиотензин II в местах его связывания с рецепторами типа АТ1, ответственными за физиологические эффекты ангиотензина II. Тельмисартан не проявляет частичной агонистической активности в отношении рецепторов АТ1. Связывание с рецептором селективное и длительное. Тельмисартан не обладает сродством к другим рецепторам, включая АТ2- и другие АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, как не выявлен эффект их возможной сверхстимуляции ангиотензином II, уровень которого повышается под влиянием тельмисартана. Тельмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови, не влияет на активность ренина в плазме крови, не блокирует ионные каналы, не оказывает ингибирующего влияния на АПФ (кининаза II) — фермент, который также разрушает брадикинин. Поэтому применение препарата не сопровождается побочными эффектами, связанными с накоплением брадикинина.При приеме в дозе 80 мг тельмисартан почти полностью блокирует гипертензивный эффект ангиотензина II, антигипертензивный эффект сохраняется на протяжении 24 ч и остается значимым до 48 ч.Лечение АГ. После приема первой дозы тельмисартана антигипертензивный эффект развивается постепенно в течение 3 ч, максимальный гипотензивный эффект развивается через 4 нед после начала лечения и поддерживается при длительном применении препарата. Антигипертензивный эффект сохраняется постоянно в течение 24 ч после приема, в том числе включая последние 4 ч перед следующим приемом. Это подтверждено при амбулаторном мониторинге АД. Соотношение концентрации тельмисартана перед приемом следующей дозы к Сmax составляет 80% после приема 40 и 80 мг.У пациентов с АГ тельмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое АД без влияния на ЧСС. При внезапной отмене препарата уровень АД на протяжении нескольких дней возвращается к исходному без развития синдрома отмены.Клинические исследования подтвердили, что лечение тельмисартаном значительно уменьшает массу миокарда левого желудочка и индекс массы миокарда левого желудочка у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка.Результаты клинических исследований показали, что лечение тельмисартаном, по сравнению с такими препаратами, как лозартан, рамиприл и вальзартан, обусловливает у больных АГ и диабетической нефропатией статистически значимое уменьшение протеинурии (включая микроальбуминурию и макроальбуминурию).В клинических исследованиях непосредственного сравнения установлено, что тельмисартан значительно реже, чем ингибиторы АПФ, вызывает развитие сухого кашля.Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Во время исследования ONTARGET (исследование терапии тельмисартаном и в комбинации с рамиприлом) сравнивали эффект тельмисартана, рамиприла и их комбинации на сердечно-сосудистые последствия у 25 620 пациентов в возрасте 55 лет и старше, в анамнезе которых были сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, облитерирующий эндартериит или сахарный диабет с подтверждением поражения органа-мишени (например ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия), то есть широкий спектр пациентов с сердечно-сосудистым риском. Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: тельмисартан 80 м, рамиприл 10 мг или комбинация тельмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг, после чего пациенты находились под наблюдением в среднем 4,5 года. АГ наблюдалась почти у 83% рандомизированных пациентов. На момент оценки исходного состояния общий процент пациентов с сахарным диабетом в анамнезе составлял 38% и еще у 3% пациентов был зафиксирован повышенный уровень глюкозы в плазме крови натощак. Базисная терапия включала ацетилсалициловую кислоту (76%), статины (62%), блокаторы β-адренорецепторов (57%), блокаторы кальциевых каналов (34%), нитраты (29%) и диуретики (28%).Первичная конечная точка определялась как сочетание таких событий: смерть вследствие сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода или госпитализация в связи с застойной сердечнойнедостаточностью.Хотя популяция исследования прошла предшествующий скрининг на предмет переносимости лечения ингибитором АПФ, приверженность лечению оказалась лучше в группе тельмисартана, чем рамиприла или комбинации тельмисартана и рамиприла. Анализ побочных явлений, которые привели к окончательному прекращению лечения, и анализ серьезных побочных явлений показал, что кашель и ангионевротическийотек менее часто наблюдались у пациентов, которые получали тельмисартан, чем у пациентов, которые получали рамиприл, однако артериальная гипотензия чаще наблюдалась в группе приема.Тельмисартан продемонстрировал такую же эффективность при уменьшении первичной конечной точки, как и рамиприл. Частота возникновения первичной конечной точки была аналогичной в группах приема тельмисартана (16,7%), рамиприла (16,5%) и комбинации тельмисартана и рамиприла (16,3%). Многофакторный риск для тельмисартана по сравнению с рамиприлом составлял 1,01 (97,5% ДИ 0,93–1,10, р (не меньшей эффективности) =0,0019). Лечебный эффект длился после коррекции отличий в систолическом АД на момент оценки исходного состояния пациентов и на протяжении исследования. Не выявлено отличий в первичной конечной точке по возрасту, полу, расе, базисной терапии или основному заболеванию. Также установлено, что тельмисартан имеет такую же эффективность, как и рамиприл, при оценке нескольких определенных второстепенных конечных точек, включая сочетание таких событий, как смерть вследствие сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода или госпитализация в связи с застойной сердечной недостаточностью, которая является первичной конечной точкой контролируемого исследования НОРЕ. Во время исследования НОРЕ изучали эффект рамиприла по сравнению с плацебо. Относительный риск тельмисартана по сравнению с рамиприлом при оценке этой конечной точки в исследовании ONTARGET составлял 0,99 (97,5% ДИ 0,90 1,08, р (не меньшей эффективности) =0,0004).Сочетание тельмисартана и рамиприла не обеспечило лучшего эффекта по сравнению с рамиприлом или тельмисартаном отдельно. Кроме того, зафиксирована значительно выше частота возникновения гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и головокружения в группе комбинированного лечения. Следовательно, в этой популяции не рекомендуется применять комбинацию тельмисартана и рамиприла.Фармакокинетика Всасывание. Всасывание тельмисартана быстрое, хотя абсорбированные количества различны. Средняя абсолютная биодоступность — около 50%. Если препарат принимают во время еды, снижение значения AUC варьирует от 6% (при приеме в дозе 40 мг) до 19% (при приеме в дозе 160 мг). Через 3 ч после приема препарата концентрация в плазме крови стабилизируется и не зависит от того, принимали тельмисартан натощак или с пищей.Распределение. Тельмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99,5%), в основном с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 500 л.Метаболизм. Тельмисартан метаболизируется путем конъюгации с глюкуронидом. Фармакологическая активность конъюгата не установлена.Выведение. Тельмисартан характеризуется биэкспоненциальным фармакокинетическим профилем с T1/2 в терминальной фазе более 20 ч. Сmax в плазме крови и AUC возрастает непропорционально дозе. Нет данных о клинически значимой кумуляции в организме при применении в рекомендуемых дозах. Концентрация в плазме крови у женщин выше, чем у мужчин, без изменения эффективности.После перорального применения тельмисартан почти полностью выводится с калом, как правило, в неизмененном виде. Экскреция с мочой составляет <2% дозы. Общий клиренс плазмы крови высокий (≈900 мл/мин), если сравнивать с печеночным кровотоком (≈1500 мл/мин).Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика тельмисартана у лиц пожилого возраста не отличается от таковой у более молодых пациентов.Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, отмечают более низкую концентрацию тельмисартана в плазме крови. Тельмисартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому практически не выводится при диализе.Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени биодоступность повышается до 100%.