Дивина (Divina), 21 таблетка

Дивина (Divina)

Действующее вещество

Медроксипрогестерон + Эстрадиол (Medroxyprogesterone + Estradiol)

ATX G03FA12 Медроксипрогестерон и эстрогены

Фармакологическая группа

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях

Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

Фармакология

Фармакодинамика

Эстрадиола валерат является эфиром естественного эстрогена — эстрадиола. Фармакологические эффекты эстрадиола осуществляются через специфические рецепторы эстрогенов в тканях-мишенях. Связываясь со специфическими рецепторами, эстрогены, среди прочих эффектов, стимулируют рост эндометрия и способствуют развитию вторичных половых признаков.

Медроксипрогестерона ацетат является производным естественного прогестерона — 17-альфа-гидрокси-6-метилпрогестерона. Медроксипрогестерона ацетат связывается с прогестинспецифическими рецепторами и воздействует на эндометрий, переводя его из пролиферативной в секреторную фазу.

Эстрадиол стимулирует рост эндометрия, одновременно увеличивая риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака. Медроксипрогестерона ацетат добавляется к лечению для противодействия этому эффекту.

Фармакокинетика

После приема внутрь эстрадиола валерат абсорбируется из ЖКТ и подвергается гидролизу до эстрадиола с помощью эстераз в печени и стенке тонкого кишечника. Сmax эстрадиола в плазме достигается через 4–6 ч. Циркулирующий эстрадиол связывается с белками плазмы, в основном с глобулином, связывающим половые гормоны, и альбумином сыворотки крови.

Метаболиты выводятся с мочой в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Незначительная часть дозы экскретируется с фекалиями.

После приема внутрь комбинации медроксипрогестерон + эстрадиол Сmax медроксипрогестерона ацетата в плазме крови достигается в течение 1–2 ч.

Медроксипрогестерона ацетат связывается с белками плазмы крови более чем на 90% (в основном с альбумином). При пероральном применении T1/2 медроксипрогестерона ацетата составляет 24–48 ч. Медроксипрогестерона ацетат подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Медроксипрогестерона ацетат выводится с мочой и желчью.

Показания к применению

Заместительная гормональная терапия симптомов дефицита эстрогена и прогестерона.

Противопоказания

Повышенная чувствительность; тромбоэмболические нарушения в настоящее время или в анамнезе; наличие в настоящее время или в анамнезе желтухи или тяжелых форм заболеваний печени, в т.ч. наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе; диагностированный или подозреваемый рак молочной железы в анамнезе; врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора); гормонозависимые опухоли эндометрия и молочной железы или других органов; острый гепатит; эндометриоз; маточные кровотечения неясной этиологии; серповидно-клеточная анемия; тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей; опухоли гипофиза; беременность (известная или предполагаемая); период лактации.

Ограничения к применению

Рассеянный склероз; волчаночный синдром; эпилепсия; эпилептический синдром; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; доброкачественные новообразования молочной железы; артериальная гипертензия (резистентная к терапии); хроническая почечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; бронхиальная астма; порфирия; отосклероз с осложнениями во время предшествующей беременности; эстрогензависимые опухоли в анамнезе; желчнокаменная болезнь; выраженное ожирение (в т.ч. в анамнезе); мигрень; герпетическая инфекция в анамнезе.

Побочные действия

Нежелательные реакции наиболее часто встречаются в первые месяцы приема. Нежелательные реакции ожидаются у 15–20% пациенток, принимающих ЛС. Как правило, эти нежелательные реакции являются незначительными и проходят при продолжении приема. В клинических исследованиях более чем у 10% пациенток наблюдались головные боли и болезненная чувствительность молочных желез.

Побочные действия перечислены ниже по классам органов и частоте. Категории побочных явлений по частоте определены следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10) (от ≥1% до <10%); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) (от ≥0,1% до <1%); редко (от ≥1/10000 до <1/1000) (от ≥0,01% до <0,1%); нежелательные реакции неизвестной частоты, сообщения о которых были получены после регистрации ЛС (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — доброкачественные новообразования молочных желез и эндометрия; неизвестно — фибромиома.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; неизвестно — обострение наследственного ангионевротического отека.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — отеки, снижение или увеличение массы тела; нечасто — повышенный аппетит, повышение концентрации Хс в плазме крови1.

Нарушения психики: часто — депрессия, нервозность, летаргия; нечасто — тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушения концентрации внимания, изменения настроения или полового влечения, ажитация1, эйфория1.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — мигрень, парестезия, тремор1.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушения зрения, синдром сухого глаза; редко — непереносимость контактных линз.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто — приливы; нечасто — повышение АД1, флебит поверхностных вен1, пурпура1; редко — венозная тромбоэмболия (например тромбоз глубоких вен нижних конечностей или области таза, ТЭЛА2; неизвестно — ишемические состояния головного мозга.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка1, ринит1.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, спастическая боль в эпигастральной области, метеоризм; нечасто — запор, диспепсия1, диарея1, ректальные нарушения1; неизвестно — боль в животе, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — нарушения функции печени и желчеотделения; неизвестно — холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — акне, алопеция, сухость кожи, заболевания ногтей1, узелковые уплотнения кожи1, гирсутизм1, узловатая эритема, крапивница; редко — сыпь; неизвестно — экзема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — нарушения со стороны суставов, мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышенная частота/интенсивность позывов к мочеиспусканию, недержание мочи1, цистит1, обесцвечивание мочи1, гематурия1.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — боли/напряжение в молочных железах, ациклические кровотечения/кровянистые выделения, влагалищные выделения, нарушения со стороны вульвы/влагалища, менструальные нарушения; нечасто — увеличение молочных желез, болезненная чувствительность молочных желез, гиперплазия эндометрия, нарушения со стороны матки1; редко — болезненное менструальноподобное кровотечение, синдром, подобный предменструальному.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенное потоотделение; нечасто — усталость, отклонения от нормы результатов лабораторных анализов1, астения1, повышенная температура1, гриппоподобный синдром1, общее недомогание1.

1Наблюдались в клинических исследованиях в единичных случаях. Учитывая малый размер популяции (n=611), на основании этих результатов невозможно определить, были ли эти явления нечастыми или редкими.

1См. «Противопоказания» и «Меры предосторожности».

Сообщается о прочих нежелательных реакциях при приеме эстрогена/гестагена:

- инфаркт миокарда;

- нарушения со стороны желчного пузыря;

- нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, многоформная эритема;

- панкреатит (см. «Меры предосторожности»);

- возможная деменция в возрасте старше 65 лет (см. «Меры предосторожности»).

Риск рака молочной железы

Сообщается о том, что у женщин, принимающих комбинированные ЛС с содержанием эстрогена и гестагена в течение более 5 лет, до 2 раз повышается риск развития рака молочной железы.

Повышение риска при приеме ЛС с содержанием только эстрогена (если оно присутствует) значительно ниже, чем при приеме комбинированных ЛС с содержанием эстрогена и гестагена.

Степень риска зависит от продолжительности приема ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Риск рака эндометрия

Женщины постклимактерического возраста с интактной маткой. У женщин с интактной маткой, не применяющих ЗГТ, риск рака эндометрия составляет 5 на 1000 (см. «Меры предосторожности»).

Риск рака яичников

Применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном-гестагеном было связано со слегка повышенным риском развития рака яичников (см. «Меры предосторожности»). Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (относительный риск: 1,43, 95% ДИ: 1,31–1,56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ на протяжении 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.

Риск развития ВТЭ

Применение ЗГТ связано с повышением относительного риска развития ВТЭ, т. е. тромбоза глубоких вен или легочной эмболии, в 1,3–3 раза. Их развитие более вероятно в первый год применения ЗГТ (см. «Меры предосторожности»).

Риск развития ИБС

У женщин старше 60 лет, принимающих комбинированные препараты ЗГТ с содержанием эстрогена и гестагена, незначительно повышается риск развития ИБС (см. «Меры предосторожности»).

Риск развития ишемического инсульта

Применение ЛС с содержанием как только эстрогена, так и эстрогена и гестагена, связано с повышением риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Риск развития геморрагического инсульта при приеме ЛС для ЗГТ не повышается.

Данный относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения ЛС. Однако, поскольку базовый риск инсульта сильно зависит от возраста, то общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом (см. «Меры предосторожности»).

Взаимодействие

Эстрогенный эффект комбинации медроксипрогестерон + эстрадиол может снижаться при одновременном приеме с гипотензивными ЛС, непрямыми антикоагулянтами, пероральными гипогликемическими ЛС, барбитуратами, гидантоином, рифампицином, ампициллином, тетрациклином, а также индукторами микросомального окисления (в т.ч. фенитоин, противоэпилептические ЛС, гризеофульвин).

Эстрогенный эффект комбинации может увеличиваться при одновременном приеме с ЛС, угнетающими микросомальное окисление (кетоконазол, циклоспорин).

Передозировка

Симптомы: тошнота, головная боль и маточные кровотечения.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.

Способ применения и дозы

Внутрь. По 1 табл. в сутки в течение 21 дня, затем следует сделать 7-дневный перерыв, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение, после чего вновь начинают прием.

Меры предосторожности

Комбинацию медроксипрогестерон + эстрадиол следует применять только при наличии симптомов постменопаузы, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Следует 1 раз в год как минимум тщательно оценивать соотношение пользы и риска и продолжать терапию ЗГТ лишь в том случае, если польза перевешивает риск.

Данные о рисках применения ЗГТ при преждевременной менопаузе ограничены. Однако поскольку у женщин молодого возраста уровень абсолютного риска снижен, то возможно, что соотношение пользы и риска в этой группе является более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование и наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный семейный и личный анамнез. С учетом анамнеза, а также противопоказаний и мер предосторожности следует провести осмотр (в т.ч. молочных желез и гинекологический). Во время лечения рекомендуется периодически проводить повторные обследования, их состав и частота подбираются индивидуально. Пациенток необходимо предупредить о том, что при любых изменениях в молочных железах необходимо обратиться к врачу (см. Рак молочной железы ниже). Следует проводить обследования (в т.ч. радиологические, такие как маммография) в соответствии с установленным порядком скрининговых обследований и индивидуальными потребностями пациентки.

Состояния, требующие контроля

Необходимо тщательное наблюдение врача, если у пациентки наблюдаются, имеются в анамнезе и/или обострялись во время беременности или ранее проводимой гормональной терапии какие-либо из следующих заболеваний/состояний/факторов риска, учитывая возможность ухудшения течения, рецидивирования или обострения во время приема комбинации медроксипрогестерон + эстрадиол: лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз; факторы риска тромбоэмболических заболеваний (см. ниже); факторы риска эстрогензависимых опухолей, в частности неблагоприятная наследственность (рак молочной железы у ближайших родственниц); артериальная гипертензия; патология печени (например аденома печени); сахарный диабет с поражением или без поражения сосудов; желчнокаменная болезнь; мигрень или (тяжелые) головные боли; системная красная волчанка; наличие в анамнезе гиперплазии эндометрия (см. ниже); эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз; наследственный ангионевротический отек.

Основания для немедленного прекращения приема

Прием следует прекратить при выявлении противопоказаний, а также в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функций печени; значительное повышение АД; впервые развившиеся мигренеподобные головные боли; беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с интактной маткой при длительном применении препаратов ЗГТ, содержащих только эстрогены, возрастает риск развития гиперплазии и рака эндометрия. По имеющимся данным, риск развития рака эндометрия у женщин, применяющих только эстрогены, возрастает в 2–12 раз в сравнении с женщинами, не применяющими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов (см. «Побочные действия»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться на протяжении как минимум 10 лет.

Добавление гестагенов в циклическом режиме, как минимум на 12 дней в месяц (или в течение каждого 28-дневного цикла), или непрерывный прием комбинированных эстроген-гестагенных ЛС у женщин, не перенесших гистерэктомию, предотвращает увеличение риска, ассоциирующееся с монопрепаратами эстрогенов для ЗГТ.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения. Если прорывное кровотечение или мажущие кровянистые выделения появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после отмены лечения, необходимо выяснить причину этого, что предполагает возможность биопсии эндометрия для исключения развития злокачественного новообразования.

Рак молочной железы

Имеющиеся данные в целом свидетельствуют о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные ЛС и, возможно, также монопрепараты эстрогенов для ЗГТ; этот риск зависит от длительности применения ЗГТ.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (исследование «Инициативы здоровья женщин», WHI) и в эпидемиологических исследованиях получены совпадающие данные о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ; повышение риска обнаруживалось приблизительно через 3 года лечения (см. «Побочные действия»).

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстрогены. В исследовании WHI не обнаружено повышение риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и использующих препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены. В обсервационных исследованиях в большинстве случаев сообщается о небольшом увеличении риска установления диагноза рака молочной железы, который существенно ниже, чем у женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные ЛС для ЗГТ (см. «Побочные действия»). Добавочный риск начинает проявляться после нескольких лет лечения, но возвращается к исходному уровню в течение нескольких (не более пяти) лет после прекращения лечения.

ЗГТ, в частности применение комбинированных эстроген-гестагенных ЛС, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может препятствовать рентгенологическому выявлению рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичника встречается с меньшей частотой, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные на основании большого метаанализа, свидетельствуют о несколько повышенном риске у женщин, принимающих монопрепараты эстрогенов или комбинированные эстроген-гестагенные ЛС для ЗГT; риск становится явным в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения приема. Некоторые другие исследования, включая исследование WHI, предполагают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или немного меньшим риском (см. «Побочные действия»).

ВТЭ

ЗГТ ассоциируется с увеличением риска развития ВТЭ в 1,3–3 раза, в частности тромбоза глубоких вен или ТЭЛА. Возникновение таких явлений более вероятно в течение первого года ЗГТ, чем позднее (см. «Побочные действия»).

У пациенток с тромбофилическими нарушениями или ВТЭ в анамнезе повышен риск развития ВТЭ, что может усугубиться при применении ЗГТ. Поэтому ЗГТ противопоказана этим пациенткам (см. «Противопоказания»).

К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ относятся прием эстрогена, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и рак. О возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ нет единого мнения.

Как и всегда, необходимо рассматривать меры профилактики ВТЭ после хирургических операций. Если после плановой операции планируется длительная иммобилизация, то рекомендуется прекратить прием комбинации медроксипрогестерон + эстрадиол за 4–6 нед до оперативного вмешательства и не возобновлять прием, пока не будет полностью восстановлена подвижность пациентки.

Если у самой пациентки нет ВТЭ в анамнезе, но у ее ближайших родственников случался тромбоз в молодом возрасте, то можно предложить пациентке скрининговое обследование после тщательного разъяснения его ограничений (скрининговое обследование выявляет лишь часть случаев тромбофилических нарушений). Если выявлено тромбофилическое нарушение, соответствующее тромбозу у родственников или нарушение является серьезным (например дефицит антитромбина III, протеина S, протеина С либо комбинация дефицитов), то ЗГТ противопоказана.

Необходимо тщательно оценивать соотношение пользы и риска ЗГТ у женщин, уже постоянно принимающих антикоагулянты.

Если ВТЭ возникает после начала приема комбинации медроксипрогестерон + эстрадиол, то прием необходимо прекратить. Пациенток следует предупредить о том, что они должны немедленно обратиться к врачу при обнаружении возможных симптомов тромбоэмболии (например болезненность и отечность нижней конечности, внезапная боль в груди или одышка).

ИБС

В рандомизированных контролируемых исследованиях не было обнаружено защитное действие от инфаркта миокарда у женщин, как страдающих, так и не страдающих ИБС, при приеме комбинированных эстроген-гестагенных ЛС для ЗГТ или монопрепаратов эстрогенов для ЗГТ.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных ЛС для ЗГТ. При приеме комбинированных эстроген-гестагенных ЛС для ЗГТ незначительно повышается относительный риск развития ИБС. Поскольку базовый абсолютный риск развития ИБС сильно зависит от возраста, то количество случаев развития ИБС, вызванных приемом комбинированных эстроген-гестагенных ЛС, лишь очень незначительно повышается у здоровых женщин в возрасте, близком к климактерическому, однако более значительно повышается в более пожилом возрасте.

Применение ЛС для ЗГТ, содержащих только эстрогены. В рандомизированных контролируемых исследованиях не было обнаружено повышенного риска развития ИБС у женщин, подвергшихся гистерэктомии и принимающих ЛС для ЗГТ, содержащие только эстрогены.

Ишемический инсульт

Риск ишемического инсульта повышается до 1,5 раза при приеме как комбинированных эстроген-гестагенных ЛС для ЗГТ, так и ЛС для ЗГТ, содержащих только эстрогены. Относительный риск не зависит от возраста или времени с момента менопаузы. Однако, поскольку базовый риск инсульта сильно зависит от возраста, то общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом (см. «Побочные действия»).

Прочие заболевания

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками с нарушением функции почек и сердечной недостаточностью.

При проведении ЗГТ у женщин с хронической гиперглицеридемией необходимо тщательное наблюдение врача, поскольку при приеме эстрогенных ЛС у таких пациенток отмечались отдельные случаи сильного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что приводило к панкреатиту.

Эстроген повышает уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Это приводит к повышению общего уровня циркулирующих в крови гормонов щитовидной железы, что выражается в уровнях белково-связанного йода, Т4 (измеряется методом колоночной хроматографии или радиоиммунного анализа) или Т3 (измеряется методом радиоиммунного анализа). Сокращается поглощение ТЗ смолой, что отражает повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных ТЗ и Т4 остаются неизменными. Могут быть повышены концентрации в плазме крови других связывающих белков, т.е. кортикостероид-связывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных и биологически активных гормонов остаются неизменными. Могут быть повышены концентрации других белков (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа1-антитрипсина, церулоплазмина) в плазме крови.

В отдельных случаях может развиваться хлоазма, в особенности у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к хлоазме, следует ограничить пребывание на солнце и воздействие УФ-излучения во время приема ЗГТ.

ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Некоторые данные указывают на повышенный риск деменции у женщин в возрасте старше 65 лет, начинающих постоянно принимать комбинированные эстроген-гестагенные ЛС для ЗГТ или ЛС для ЗГТ, содержащие только эстрогены.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Не влияет.

Условия хранения

При температуре 15–25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.