Мифенакс (Myfenax) 250 мг, 100 капсул

Мифенакс (Myfenax)

Состав

действующее вещество: микофенолата мофетил;

1 капсула содержит

микофенолат мофетила 250 мг;

другие составляющие: крахмал прежелатинизированный, повидон, натрия кроскармелоза, стеарат магния;

оболочка: желатин, индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы №1, наполненные порошком белого или почти белого цвета;

крышечка: непрозрачная, голубого цвета, с продольной надписью «М», нанесенной черными чернилами;

корпус: непрозрачный, коричневого цвета, с продольной надписью «250», нанесенной черными чернилами.

Фармако-терапевтическая группа

Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота микофенолова. Код ATX L04A A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Микофенолата мофетил – это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК – мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), подавляющий синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов.снова, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита МФК. Как это подтверждается супрессией острого отторжения после трансплантации почки, иммуносупрессорное действие микофенолата коррелирует с концентрацией МФК.

Средняя биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме в соответствии с величиной AUCМФК (площадь под кривой «концентрация-время») составляет 94% относительно внутривенного введения микофенолата мофетила. Прием пищи не влияет на степень всасывания (AUCМФК) микофенолата мофетила при его назначении по 1,5 г 2 раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако CМакс МФК при приеме препарата при еде снижается на 40%. После приема внутрь концентрация микофенолата мофетила в плазме крови системно не определяется.

Распределение

В результате энтерогепатической рециркуляции вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови обычно наблюдается через 6-12 часов после приема препарата. При одновременном применении с холестирамином (4 г 3 раза в сутки) AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значительной степени энтерогепатической рециркуляции.

МФК в клинически значимых концентрациях на 97% связывается с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается обратно в свободную МФК во время энтерогепатической рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронид (AцМФКГ), который является фармакологически активным и может быть причиной возникновения некоторых побочных эффектов микофенолата мофетила (диарея, лейкопения).

Выведение

Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК. После приема внутрь радиоактивно меченного микофенолата мофетила введенная доза выделяется полностью; 93% введенной дозы выделяется с мочой, а 6% – с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.

В концентрациях, которые встречаются в клинической практике, МФК и МФКГ не выводятся с помощью гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) небольшое его количество может быть удалено. Нарушая энтерогепатическую рециркуляцию препарата Мифенакс, секвестранты желчных кислот типа холестирамина снижают АUCМФК (см. раздел "Передозировка").

Фармакокинетика (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты зависит от нескольких переносчиков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной стойкостью к лекарственным средствам, участвуют в фармакокинетике (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной стойкостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака молочной железы являются переносчиками, связанными с билиарной экскрецией глюкуронидов. Белок 1 множественной стойкости к лекарственным средствам также может транспортировать микофеноловую кислоту, однако его вклад, похоже, сводится к процессу всасывания. В почках микофеноловая кислота и ее метаболиты взаимодействуют с почечными переносчиками органических анионов.

В раннем периоде после трансплантации (<40 дней после трансплантации) пациенты с трансплантатом почки, сердца и печени имеют средние AUCМФК примерно на 30% ниже и CМакс примерно на 40% ниже по сравнению с поздним периодом после трансплантации (3-6 месяцев после трансплантации).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с однократным приемом препарата средняя AUCМФК в плазме крови была на 28-75% больше у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2), чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема однократной дозы средняя AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. была в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что согласуется с известными данными о выведении фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты почками. Исследование многократного применения микофенолата мофетила при тяжелой почечной недостаточности не проводилось. Нет данных о пациентах с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Задержка функции почечного трансплантата

У пациентов с задержкой функции трансплантата почек после пересадки среднее значение AUC0-12для микофеноловой кислоты было сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2-3 раза больше, чем у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Возможно, транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы препарата Мифенакс в таких случаях не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени было обнаружено, что поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронидаций микофеноловой кислоты. Воздействие печеночной патологии на этот процесс зависит от конкретного заболевания. Однако в случае заболевания печени с преимущественным поражением желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

Дети

Фармакокинетические параметры изучали у детей после трансплантации почки (возрастом от 2 до 18 лет), получавших микофенолата мофетил в дозе 600 мг/м2 перорально дважды в день. При применении этой дозы AUCМФК была похожа на такую у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Мифенакс в дозе 1 г 2 раза в сутки в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Величина AUCМФК в разных возрастных группах была сравнима в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено, что фармакокинетика микофенолата мофетила и его метаболитов изменяется у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с младшими пациентами после трансплантации.

Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы

Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0, 1 мг), препарат Мифенакс (1 г 2 раза в сутки) в исследовании с участием 18 женщин после трансплантации, не получавших другие иммуносупрессанты, не выявлено клинически значимого влияния на угнетение овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не изменялся.

Клинические характеристики

Показания

Мифенакс назначают в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики острого отторжения органа у пациентов с аллогенной трансплантацией почки, сердца или печени.

Противопоказания Мифенакса

Реакции гиперчувствительности к микофенолату мофетила, микофеноловой кислоты или любому из вспомогательных веществ. При применении препарата Мифенакс наблюдали случаи реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Мифенакс не следует назначать женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение препаратом Мифенакс не следует начинать для женщин репродуктивного возраста, не сделавших тест на беременность, во избежание случайного применения препарата в период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Мифенакс не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда отсутствует альтернативное лечение для предотвращения отторжения трансплантата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Мифенакс не следует применять в период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.

Поскольку у микофенолата мофетила обнаружено тератогенное действие, капсулы препарата не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания содержащегося в капсулах порошка или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза – только водой.

Неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ацикловир. Плазменные концентрации ацикловира выше при применении вместе с микофенолата мофетилом по сравнению с введением только ацикловира. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (увеличение на 8% для МФКГ) были минимальными и не считались клинически значимыми. Вследствие того, что плазменные концентрации МФКГ, как и концентрации ацикловира, повышаются при наличии нарушения почек, существует возможность того, что микофенолата мофетил и ацикловир или его пролекарства, например валацикловир, будут конкурировать за тубулярную секрецию и может наблюдаться дальнейшее повышение концентраций обоих веществ.

Антациды и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Наблюдалось снижение влияния микофеноловой кислоты (МФК), когда антациды, такие как гидроксиды магния и алюминия, и ИПП, в том числе и лансопразол, пантопразол применяли вместе с микофенолата мофетилом. При сравнении скорости отторжения трансплантата или уровня потери трансплантата между пациентами, которые вместе с микофенолата мофетилом принимают ИПП, и теми пациентами, которые не принимают ИПП, никаких существенных отличий не было. Эти данные подтверждают экстраполяцию этих результатов на все антациды, поскольку уменьшение влияния при одновременном применении микофенолата мофетила с магниевыми и алюминиевыми гидроокисьами значительно меньше, чем при одновременном применении микофенолата мофетила и ИПП.

Лекарственные средства, нарушающие энтерогепатическую циркуляцию (например, холестирамин, циклоспорин А, антибиотики). Следует осторожно подходить к лекарственным средствам, нарушающим энтерогепатическую циркуляцию, учитывая их потенциальную способность снижать эффективность микофенолата мофетила.

Холестирамин. После применения однократной дозы 1,5 г микофенолата мофетила здоровым добровольцам, предварительно применявшим по 4 г холестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40% (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Следует осторожно подходить к одновременному применению мофетила и холестирамина микофенолата, учитывая потенциальную способность снижения эффективности микофенолата мофетила.

Циклоспорин А. Фармакокинетика циклоспорина не изменяется при применении микофенолата мофетила. Напротив, при прекращении одновременного лечения циклоспорином можно ожидать повышения AUCМФК примерно на 30%. Циклоспорин А влияет на энтерогепатическую рециркуляцию MФК, что приводит к снижению экспозиции MФК на 30-50% у больных после трансплантации почки, получавших микофенолату мофетил и циклоспорин А по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатацепт и аналогичные. См. раздел «Особенности применения»). И наоборот, изменения экспозиции MФК следует ожидать при переводе пациентов из циклоспорина А на один из иммуносупрессантов, не влияющих на энтерогепатический цикл MФК.

Антибиотики, которые уменьшают количество бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу, в кишечнике (например, аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины), могут влиять наэнтерогепатическую циркуляцию МФКГ/МФК, что может приводить к снижению системной экспозиции МФК. Имеется информация об указанных ниже антибиотиках.

Ципрофлоксацин и амоксициллин с клавулоновой кислотой. Сообщалось о снижении предозовой (минимальной) концентрации МФК примерно на 50% в течение нескольких дней после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулоновой кислотой у пациентов с почечными трансплантатами. С продолжением антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня не могут свидетельствовать об изменениях общей экспозиции МФК. Соответственно обычно нет необходимости в изменении дозы микофенолата мофетила в случае отсутствия клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако необходимо проводить тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и после лечения антибиотиками.

Норфлоксацин и метронидазол. У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном применении микофенолата мофетила с норфлоксацином и метронидазолом в отдельности. Однако комбинация норфлоксацина и метронидазола может уменьшать экспозицию МФК примерно на 30% после однократного применения микофенолата мофетила.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Никакого влияния на биодоступность МФК не наблюдалось.

Лекарственные средства, влияющие на глюкуронизацию (например, изовуконазол, телмисартан).

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на глюкуронизацию МФК, может изменить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при применении этих лекарственных средств одновременно с мофетилом микофенолата.

Изовуконазол. Увеличение AUC0-∞ MФК на 35% наблюдалось при одновременном применении с изовуконазолом.

Телмисартан. Одновременное применение телмисартана и микофенолата мофетила приводит к снижению концентрации MФК примерно на 30%. Телмисартан влияет на элиминацию МФК путем повышения экспрессии гамма-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности UGT1A9. При сравнении скорости отторжения трансплантата, уровня потери трансплантата или профиля побочных реакций среди пациентов, принимающих микофенолату мофетил с или без сопутствующего приема телмисартана, клинических последствий фармакокинетического взаимодействия препаратов не наблюдалось.

Ганцикловир. По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира можно ожидать, что одновременное применение этих средств (конкурирующих за тубулярную секре). Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью, которым одновременно назначают микофенолата мофетил и ганцикловир или его пролекарства, например валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендованный для ганцикловира режим дозировки и тщательно наблюдать за состоянием больных.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение микофенолата мофетила не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов (см. раздел Фармакокинетика).

Рифампицин. У пациентов, также не принимающих циклоспорин, одновременное применение микофенолата мофетила и рифампицина приводит к снижению экспозиции МФК (AUC0-12 часов) от 18% до 70%. Рекомендуется проводить мониторинг уровней экспозиции МФК и корректировать дозы микофенолата мофетила для поддержания клинической эффективности при одновременном назначении рифампицина.

Севеламер. Снижение СМакс и АУК0-12 часов микофеноловой кислоты на 30% и 25% соответственно наблюдали при одновременном применении микофенолата мофетила с севеламером без каких-либо клинических последствий (т.е. без отторжения трансплантата). Рекомендуется назначать микофенолату мофетил не менее чем за 1 ч до или через 3 ч после приема севеламера для минимизации влияния на абсорбцию МФК. Отсутствуют данные о взаимодействии микофенолата мофетила с другими веществами, связывающими фосфат, кроме севеламера.

Такролимус. У пациентов с трансплантатом печени при одновременном применении такролимуса и микофенолата мофетила не выявлено значимого влияния на AUC и CМакс микофеноловой кислоты, активного метаболита микофенолата мофетила. Однако известно о повышении AUC такролимуса примерно на 20% у пациентов с трансплантатом печени после многократного приема микофенолата мофетила (1,5 г 2 раза в сутки, утром и вечером), назначенного пациентам, принимающим такролимус. Однако у пациентов с трансплантатом почки концентрация такролимуса не изменялась под действием микофенолата мофетила (см. раздел «Особенности применения»).

Живые вакцины. Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушенным иммунным ответом. Антителообразование в ответ на введение других вакцин может быть снижено (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Имеющиеся сведения о взаимодействиях только у взрослых.

Потенциальные взаимодействия. Одновременное применение пробенецида и микофенолата мофетила у обезьян сопровождалось увеличением AUC МФКГ в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.

Особенности применения препарата

Новообразование

Пациенты, получающие иммуносупрессорные схемы с комбинациями лекарственных средств, включая микофенолата мофетила, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочные реакции»). Риск, скорее всего, связан с интенсивностью и длительностью иммуносупрессии, чем с применением лекарственного средства. Общей рекомендацией для минимизации риска рака кожи является ограничение воздействия солнечного и ультрафиолетового света путем защитной одежды и использования солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты.

Инфекции

Чрезмерная супрессия иммунной системы повышает предрасположенность к инфекции, включая оппортунистические инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), летальные инфекции и сепсис. К таким оппортунистическим инфекциям относится реактивация латентной вирусной инфекции, такой как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, инфекций, вызванных полиомавирусом (ВК-вирусная ассоциированная нефропатия и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). Выявлены случаи гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей, получавших иммунодепрессанты. Эти инфекции часто связаны с высокой суммарной иммуносупрессией и могут привести к серьезным, в том числе смертельным исходам. Эти заболевания следует учитывать при проведении дифференциального диагноза у пациентов с иммуносупрессией и нарушением функции почек или с неврологическими симптомами. Микофеноловая кислота оказывает цитостатическое влияние на В- и Т-лимфоциты, поэтому может наблюдаться усиление тяжести COVID-19, и следует рассмотреть соответствующие клинические мероприятия. Сообщалось о гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях у пациентов, получающих микофенолату мофетил в сочетании с другими иммуносупрессантами. В некоторых случаях перевод с микофенолата мофетила на альтернативный иммуносупрессант приводил к нормализации плазменных уровней IgG. У пациентов с рецидивирующими инфекциями, применяющими микофенолат мофетил, необходимо контролировать плазменные уровни иммуноглобулинов. В случаях длительных клинически значимых гипогаммаглобулинемий следует рассматривать действия внедрения соответствующих терапевтических мероприятий с учетом мощных цитостатических эффектов, которые имеет микофеноловая кислота на Т- и В-лимфоциты.

Сообщалось о бронхоэктазах у взрослых и детей, получавших микофенолату мофетил одновременно с другими иммуносупрессантами. В некоторых случаях перевод из терапии микофенолата мофетилом на другой иммуносупрессант приводил к улучшению респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или прямым воздействием на легкие.

Также сообщали об частных случаях интерстициального заболевания легких и легочном фиброзе, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка.

Кровь и иммунная система

Пациенты, получающие микофенолата мофетил, нуждаются в наблюдении по нейтропении, которая может быть связана с терапией препаратом Мифенакс., сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. Пациентам, принимающим микофенолату мофетил, следует проводить общий анализ крови 1 раз в неделю в течение первого месяца, 2 раза в месяц в течение второго и третьего месяцев лечения, затем 1 раз в месяц в течение первого года. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,3×103/мкл) может быть целесообразным прервать лечение или отменить Мифенакс.

Известны случаи истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, которым проводилось лечение микофенолата мофетилом в сочетании с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении микофенолата мофетила неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратима при снижении дозы или прекращении лечения микофенолата мофетилом. Изменения в терапии микофенолата мофетилом следует вносить только под надзором для минимизации риска отторжения трансплантата (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты, принимающие микофенолату мофетил, должны немедленно сообщать о любых инфекциях, внезапном возникновении кровоподтеков, кровотечениях или любых других проявлениях недостаточности костного мозга.

Пациентам следует сообщить, что при лечении препаратом вакцинации могут быть менее эффективными и следует избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Однако вакцинация от гриппа может быть проведена. Врачи должны соблюдать государственные нормативы по вакцинации от гриппа.

Пищеварительная система

Применение микофенолата мофетила ассоциировано с повышенной частотой побочных явлений со стороны пищеварительной системы, включая редкие случаи язвенного образования, кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта. Микофенолата мофетил следует назначать с осторожностью пациентам с серьезными заболеваниями пищеварительной системы в стадии обострения.

Микофенолат мофетил является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Поэтому следует избегать его применения у пациентов с редким наследственным дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ), таким как синдром Леша-Нихена и синдром

Келли-Сигмиллера.

Взаимодействия

Следует проявлять осторожность при изменении режимов комбинированной терапии с применением иммуносупрессантов, влияющих на энтерогепатическую рециркуляцию MФК, так при переходе из циклоспорина на терапию другими средствами, лишенными этого эффекта, например такролимуса, сиролимуса, белатацепта, или наоборот, поскольку это может привести к изменению режима комбинированной терапии. экспозиции MФК Препараты, влияющие на энтерогепатическую рециркуляцию МФК (например холестирамин, антибиотики), следует применять с осторожностью из-за их потенциала уменьшать уровень микофенолата мофетила в плазме крови и соответственно его эффективность (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . Терапевтический мониторинг MФК может быть целесообразным в случае изменения комбинированной терапии (например, циклоспорина на такролимус или наоборот) или с целью обеспечения соответствующей иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения, лечения с применением антибиотиков, добавления или извлечения препарата, что взаимодействует).

Микофенолату мофетил не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучалось.

Соотношение риска/пользы при применении микофенолата мофетила в комбинации с сиролимусом не установлено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста могут иметь повышенный риск возникновения побочных реакций как инфекции (в том числе инвазивная тканевая цитомегаловирусная болезнь), гастроинтестинальные кровотечения и отек легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Тератогенний ефект

Микофенолат мофетил является мощным тератогенным фактором. После применения микофенолата мофетила в период беременности сообщали о спонтанных абортах (с частотой 45-49%) и врожденных пороках развития (с частотой 23-27%). Поэтому микофенолата мофетил противопоказано применять в период беременности, кроме случаев, когда альтернативное лечение отторжение трансплантата отсутствует.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о потенциальных рисках и следовать рекомендациям, изложенным в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью» (в том числе применять эффективные методы контрацепции и тест на беременность) до, во время и после лечения. Врачу следует убедиться, что женщины и мужчины, применяющие микофенолату мофетил, осознают риск негативного влияния на плод и понимают необходимость применения эффективных методов контрацепции и немедленной консультации с врачом в случае возможной беременности.

Контрацепция (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Учитывая надежные клинические доказательства, свидетельствующие о высоком риске выкидышей и врожденных пороков развития в случае применения микофенолата мофетила в период беременности, следует принимать все меры во избежание беременности во время лечения, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере 1 надежный метод контрацепции к началу лечение препаратом, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии или как метод контрацепции выбрать воздержание от половых контактов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Предпочитается одновременное применение двух взаимодополняющих способов контрацепции для минимизации случаев неэффективности контрацепции и нежелательной беременности.

Дополнительные оговорки

Пациентам не следует выступать в качестве доноров крови во время терапии и не менее 6 недель после ее прекращения. Мужчинам не следует выступать в качестве доноров спермы во время терапии и в течение 90 дней после ее прекращения.

Вспомогательные вещества: это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически свободно от натрия.

Утилизация неиспользованного препарата и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и как бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Следует избегать беременности в период приема микофенолата мофетила. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны использовать по крайней мере надежный метод контрацепции (см. раздел «Противопоказания») перед началом терапии микофенолата мофетилом, во время терапии и в течение 6 недель после прекращения терапии, за исключением случаев, когда воздержание от половых контактов является выбранным методом контрацепции. Предпочитается одновременное применение двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Беременность

Микофенолата мофетил противопоказано применять в период беременности, кроме случаев, когда альтернативное лечение отторжение трансплантата отсутствует. Терапию препаратом не рекомендуется начинать, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность для предотвращения случайного применения препарата.

Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске выкидыша и врожденных пороков развития в начале лечения и должны быть предупреждены о предотвращении беременности и планировании.

До начала терапии препаратом женщинам репродуктивного возраста следует получить 2 отрицательных теста на беременность (моча или плазма крови) с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного влияния микофенолата на эмбрион. Второй тест следует проделать через 8-10 дней после первого. Для трансплантатов от умерших доноров, если до начала лечения невозможно провести два теста за 8-10 дней (через сроки наличия органа для трансплантации), тест на беременность следует проводить непосредственно перед началом лечения, а следующий – через 8-10 дней. Тест на беременность следует повторять в случае необходимости (например, перерыв в контрацепции). Результаты тестов на беременность следует обсуждать с пациентом. Пациенткам следует проинформировать о необходимости немедленной консультации с врачом после наступления беременности.

Микофенолат мофетил является мощным тератогенным фактором. После применения микофенолата мофетила в период беременности сообщали о спонтанных абортах и врожденных пороках развития:

спонтанные аборты наблюдались у 45-49% беременных женщин, получавших микофенолата мофетил, по сравнению с сообщенной частотой 12-33% у пациентов после трансплантации солидного органа, получавших лечение другими иммуносупрессантами, чем микофенолата мофетил;

по данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались у 23-27% детей, рожденных живыми, чьи матери получали микофенолата мофетил в период беременности (по сравнению с 2-3% детей, рожденных живыми, в общей популяции и примерно 4-5% детей, родившихся живыми, чьи матери после трансплантации солидного органа получали лечение другими иммуносупрессантами, чем микофенолата (мофетил).

Врожденные пороки развития, включая сообщения о множественных пороках развития, наблюдались в послерегистрационный период у детей пациенток, подвергшихся влиянию микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами в период беременности. Чаще сообщали о таких врожденных пороках:

аномалии уха (например, аномально сформированное или отсутствующее внешнее/среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода;

врожденный порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;

врожденный порок лица, например, расщепление губы, расщепление неба, микрогнатия и гипертелоризм орбит;

аномалии глаза (например, колобома);

врожденные пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия);

трахео-эзофагеальные врожденные пороки (например, атрезия пищевода);

врожденные пороки нервной системы, такие как несращивание дуг позвонков;

аномалии почек.

Кроме того, были получены отдельные сообщения о таких врожденных пороках:

микрофтальмия;

врожденная киста сосудистых сплетений;

агенез прозрачной перегородки;

агенез обонятельного нерва.

В ходе исследований на животных микофенолата мофетил вызывал репродуктивную токсичность.

Кормление грудью

В ходе исследований на животных было продемонстрировано, что микофенолата мофетил проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли микофенолата в грудное молоко мофетил человека.

Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан применять в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Мужчины

Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после влияния микофенолата мофетила на организм отца.

МФК является массивным тератогеном. Неизвестно, имеется ли МФК в сперме. Расчеты, основанные на данных исследований на животных, свидетельствуют, что максимальное количество MФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько низко, что вряд ли это будет иметь эффект. В исследованиях на животных показано, что микофенолат генотоксический в концентрациях, превышающих узкий терапевтический диапазон в организме человека незначительным образом, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен.

Поэтому рекомендуют следующие меры предосторожности: для половых активных мужчин или их партнеров-женщин рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины и по крайней мере в течение 90 дней после прекращения лечения микофенолата мофетилом. Мужчин репродуктивного возраста необходимо информировать и им следует обсудить возможные риски отцовства с квалифицированным медицинским работником.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Микофенолата мофетил оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Микофенолата мофетил может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, и поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы Мифенакс

Лечение препаратом Мифенакс должны начинать и проводить специалисты по трансплантологии, имеющие соответствующую квалификацию.

Дозировка

Профилактика отторжения почки

Взрослые

Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатами почки составляет 1 г 2 раза в сутки (суточная доза – 2 г). Прием препарата следует начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации.

Дети от 2 до 18 лет

Рекомендуемая дозировка составляет 600 мг/м2 площади поверхности тела перорально 2 раза в сутки (максимальная суточная доза – 2 г). Препарат следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м2. Пациентам с площадью тела от 1,25 до 1,5 м2 препарат можно назначать в дозе 750 мг 2 раза в сутки (суточная доза – 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м2 препарат можно назначать в дозе 1 г 2 раза в сутки (суточная доза – 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых, может возникнуть необходимость временного снижения дозы или прекращения лечения препаратом. При этом следует учитывать важные клинические факторы, включая тяжесть реакции.

Дети до 2 лет

Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата для детей младше 2 лет. Поэтому применение препарата детям до 2 лет не рекомендуется.

Профилактика отторжения сердца

Взрослые

Рекомендованная доза для пациентов с трансплантатами сердца составляет 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г). Прием препарата следует начинать в течение 5 суток после трансплантации.

Дети

Данных по безопасности и эффективности применения детям после трансплантации сердца нет.

Профилактика отторжения печени

Взрослые

Рекомендованная доза для пациентов с трансплантатами печени составляет 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г). Прием препарата необходимо начинать как можно скорее при его переносимости.

Дети

Данных по безопасности и эффективности применения детям после трансплантации печени нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени – 1,5 г 2 раза в сутки.

Почечная недостаточность

У пациентов с трансплантатами почки и тяжелой хронической почечной недостаточностью (скоростьклубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2), за исключением периода непосредственно после трансплантации, следует избегать доз, составляющих более 1 г 2 раза в сутки. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении. Коррекция дозы больным с послеоперационной задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел Фармакокинетика). Данные о пациентах с тяжелой хронической почечной недостаточностью, перенесших трансплантацию сердца или печени, отсутствуют.

Тяжелая печеночная недостаточность

Коррекция дозы у пациентов с тяжелым заболеванием паренхимы печени, перенесших трансплантацию почки, не требуется. Данные о пациентах с тяжелым заболеванием паренхимы печени, перенесших трансплантацию сердца, отсутствуют.

Лечение в течение эпизодов отторжения

Микофеноловая кислота является активным метаболитом микофенолата мофетила. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращение лечения препаратом или снижение его дозы не требуется. Нет данных о фармакокинетике микофеноловой кислоты при отторжении трансплантата печени. Нет данных о коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца.

Дети

Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Способ применения

Пероральное применение.

Меры предосторожности, которые следует принять к приему данного лекарственного средства

Поскольку микофенолата мофетил продемонстрировал тератогенное действие у крыс и кроликов, капсулы препарата Мифенакс не следует открывать или разламывать во избежание вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, и его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза только проточной водой.

Дети.

Данных по безопасности и эффективности применения детям после трансплантации печени и после трансплантации сердца нет. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата детям до 2 лет после трансплантации почки. Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Передозировка

Данные передозировки микофенолата мофетила были получены в ходе клинических исследований и послерегистрационного применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось.

Возникшие при передозировке побочные реакции совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка микофенолата мофетила может приводить к избыточной иммуносупрессии, повышенной склонности к инфекциям и угнетению костного мозга (см. «Особенности применения»). При развитии нейтропении применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует ожидать выведения клинически значимого количества МФК или МФКГ путем гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин, могут вывести МФК путем снижения энтерогепатической рециркуляции лекарственного средства (см. раздел Фармакокинетика).

Побочные реакции Мифенакса

Резюме профиля безопасности

По оценкам, всего 1557 пациентов получали микофенолату мофетил в пяти клинических исследованиях профилактики острого отторжения трансплантата. Из них 991 были включены в три исследования трансплантации почки, 277 – в одно исследование трансплантации печени и 289 – в одно исследование трансплантации сердца. Азатиоприн как препарат сравнения применяли в исследованиях трансплантации печени и сердца, а также в двух исследованиях трансплантации почки. Другое исследование трансплантации почки было плацебо-контролируемым. Во всех группах исследований пациенты получали также циклоспорин и кортикостероиды. Типы побочных реакций, о которых сообщали во время послерегистрационного применения микофенолата мофетила, подобны тем, что наблюдались в контролируемых исследованиях трансплантации почки, сердца и печени.

Наиболее распространенными и/или серьезными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, были диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

В таблице ниже отмечены побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и при послерегистрационном применении, по классам систем органов в соответствии с MedDRA и частотой. Соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат основана на следующих критериях: очень распространенные (≥1/10), распространенные (от ≥1/100 до <1/10), нераспространенные (от ≥1/1000 до <1/100) , редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). Из-за значительных отличий, наблюдаемых в частоте определенных побочных реакций для различных показаний трансплантации, частота приведена отдельно для пациентов с трансплантацией почки, печени и сердца.

Резюме побочных реакций, возникающих у пациентов, получавших микофенолата мофетил в клинических исследованиях и в послерегистрационный период.

Примечание: 991 (микофенолата мофетил 2 г/3 г/сут), 289 (микофенолата мофетил 3 г/сут перорально) и 277 (микофенолата мофетил 2 г/сут внутривенно/3 г/сут перорально) пациентов получали лечение в исследованиях III фаз отторжение трансплантата почки, сердца и печени соответственно.

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, получающих режимы иммуносупрессивной терапии, включая комбинации лекарственных средств, включая Мифенакс, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи (см. раздел «Особенности применения»). Трехлетние данные по безопасности пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. После пересадки печени за больными наблюдалось не менее 1 года, но менее 3 лет.

Инфекции

У всех пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, повышен риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из них могут привести к летальному исходу), в том числе вызванным возбудителями оппортунистических инфекций, а также реактивации латентной вирусной инфекции. Этот риск возрастает с увеличением общей иммуносупрессивной нагрузки (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями у пациентов с трансплантатом почки, сердца и печени, получавших микофенолата мофетил (2 г или 3 г в сутки) с другими иммуносупрессантами в контролируемых клинических исследованиях и которых наблюдали в течение по меньшей мере 1 года, были кандидоз кожи и слизистых оболочек. -виремия/синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ-виремией/синдромом составила 13,5%. У пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, в том числе микофенолата мофетилом, сообщали о случаях ВК вирусной нефропатии, а также случаях JC-вирусной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Со стороны крови и лимфатической системы

Цитопении, в том числе лейкопения, анемия, тромбоцитопения и панцитопения, являются известными рисками, ассоциированными с применением микофенолата мофетила, и могут приводить или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении, поэтому рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами, получающими микофенолата мофетил (см. раздел «Особенности применения»). Поступали сообщения о случаях анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших микофенолата мофетил, некоторые из случаев имели летальное последствие.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших микофенолата мофетил (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов, получавших микофенолату мофетил, сообщалось об частных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Пельгера-Хюэта (Pelger-Huet). Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о смещении влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, в том числе по причине применения микофенолата мофетила.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее серьезными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были язвы и кровотечение, которые являются известными рисками, связанными с применением микофенолата мофетила. Во время базовых клинических исследований обычно сообщали о язве слизистой оболочки полости рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложненные кровотечением, а также гематемезисом, молотой и геморрагическими формами гастрита и колита. Однако наиболее распространенными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. При эндоскопическом обследовании пациентов с диареей, связанной с применением микофенолата мофетила, были обнаружены частные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел «Особенности применения»).

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Случаи спонтанных абортов наблюдались у пациенток, получавших микофенолату мофетил, преимущественно в I триместре (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врожденные заболевания

Во время послерегистрационного применения наблюдались врожденные пороки развития у детей, матери которых в период беременности получали микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, некоторые с летальным исходом, у пациентов, получавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами. Также сообщали о бронхоэктазах у детей и взрослых.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших микофенолату мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами, сообщали о гипогаммаглобулинемии.

Общие нарушения и состояния в месте введения

В базовых исследованиях очень часто сообщали об отеках, в том числе периферических, лицах и мошонках. Также очень часто сообщали о мышечно-скелетной боли, такой как миалгия, а также боли в шее и спине.

Острый воспалительный синдром, ассоциированный с ингибиторами синтеза пуриновснова, описанный из послерегистрационного опыта в качестве парадоксальной провоспалительной реакции, связанной с микофенолата мофетилом и микофеноловой кислотой, характеризующейся лихорадкой, артралгией, артритом, болью в мышцах и повышенными воспалительными маркерами.

Сообщения о таких случаях свидетельствуют о быстром улучшении состояния после прекращения приема лекарственного средства.

Особые группы пациентов

Дети

Известно, что тип и частота побочных реакций у детей от 2 до 18 лет, получавших микофенолат мофетил в дозе 600 мг/м2 перорально 2 раза в сутки, в целом походили на те, что наблюдались у взрослых, которые применяли микофенолата мофетил 1 г 2 раза в сутки. У детей, в возрасте до 6 лет, чаще наблюдают следующие побочные явления, связанные с лечением: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в целом может быть повышен риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У пациентов пожилого возраста при лечении микофенолата мофетилом в рамках комбинированной терапии риск развития некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы цитомегаловирусной инфекции), а также желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов младшего возраста.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.