Серетид Дискус 250 50 мкг/250 мкг, 60 доз

Серетид (Seretide)

Действующее вещество

Салметерол + Флутиказон (Salmeterol + Fluticasone)

ATX R03AK06 Салметерол и флутиказон

Фармакологическая группа

Бета-адреномиметики в комбинациях

Характеристика

Салметерол (в виде ксинафоата) — рацемическая форма соли 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты салметерола. Представляет собой белый порошок с молекулярной массой 603,8 Да, свободно растворим в метаноле, слабо растворим в этаноле, хлороформе и изопропаноле и мало растворим в воде.

Флутиказон (в виде пропионата) представляет собой белый порошок с молекулярной массой 500,6 Да, практически нерастворим в воде, свободно растворим в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, слабо растворим в метаноле и 95% этаноле.

Фармакология

Комбинация бета-адренергического бронхолитика длительного действия и ГКС.

Механизм действия

Механизмы действия, описанные ниже для отдельных компонентов, применимы к комбинации салметерол + флутиказон. Компоненты этой комбинации относятся к разным классам ЛС, которые оказывают различное влияние на клинические, физиологические воспалительные показатели бронхиальной астмы.

Салметерол

Салметерол является селективным бета2-агонистом длительного действия. Исследования in vitro показали, что салметерол по крайней мере в 50 раз более селективен в отношении бета2-адренорецепторов, чем альбутерол. Хотя бета2-адренорецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета1-адренорецепторы преобладают в сердце, в сердце человека также есть бета2-адренорецепторы, составляющие от 10 до 50% от общего количества бета-адренорецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но их наличие повышает вероятность того, что даже селективные бета2-агонисты могут оказывать действие на сердце.

Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая салметерол, по крайней мере частично обусловлены стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, катализирующего превращение АТФ в цАМФ. Повышение уровня цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и торможение высвобождения медиаторов, опосредующих реакции  гиперчувствительности немедленного типа, в особенности из тучных клеток.

Испытания in vitro показывают, что салметерол является сильным и длительным ингибитором высвобождения таких медиаторов тучных клеток, как гистамин, ЛТ и ПГD2, из легких человека. Салметерол ингибирует экстравазацию белков плазмы, вызванную гистамином, и накопление эозинофилов в легких морских свинок, вызванное фактором, активирующим тромбоциты, при ингаляционном введении. У людей однократные дозы салметерола, введенные путем ингаляции, ослабляют бронхиальную гиперреактивность, вызванную аллергеном.

Флутиказон

Флутиказон — синтетический трифторированный ГКС с противовоспалительной активностью. In vitro было показано, что флутиказон обладает сродством к глюкокортикоидным рецепторам человека, которое в 18 раз выше, чем у дексаметазона, почти в 2 раза выше, чем у активного метаболита беклометазона дипропионата — беклометазона-17-монопропионата, и более чем в 3 раза выше, чем у будесонида. Данные, полученные при помощи анализа сужения сосудов методом Маккензи у человека, согласуются с этими результатами. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Воспаление является важным компонентом в патогенезе астмы. Было показано, что ГКС обладают широким спектром действия на множество типов клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторов (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, цитокины), участвующих в воспалении. Эти противовоспалительные свойства ГКС способствуют их эффективности при бронхиальной астме.

Фармакодинамика

Комбинация салметерол + флутиказон

Добровольцы

Сердечно-сосудистые эффекты. Поскольку системные фармакодинамические эффекты салметерола обычно не проявляются в терапевтической дозе при ингаляции, для получения измеряемых эффектов использовали более высокие дозы. Проведены четыре плацебо-контролируемых перекрестных исследования с участием здоровых добровольцев:

- исследование с применением кумулятивных доз от 42 до 336 мкг ингаляций салметерола, получаемого отдельно или в комбинации салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг);

- исследование с применением однократной дозы в виде 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 230 мкг), салметерола (21 мкг) или флутиказона (220 мкг);

- исследование с применением однократной дозы в виде 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг);

- исследование с применением однократной дозы в виде 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 230 мкг), 2 ингаляций этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг, 4 ингаляций флутиказона (220 мкг) или флутиказона в дозе 1010 мкг, введенного в/в.

В этих исследованиях измеряли частоту пульса, АД, интервал QTc, уровень  глюкозы и/или калия. Сравнимые или более низкие эффекты наблюдались для комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг по сравнению с комбинациями в других дозах или только салметеролом. Влияние салметерола на частоту пульса и уровень калия не изменялось при применении различных количеств флутиказона.

Действие на  ГГНС. Потенциальное влияние салметерола на действие флутиказона на ГГНС также оценивалось в трех из этих исследований. По сравнению с ингаляционным применением флутиказона, комбинация салметерол + флутиказон оказывала меньшее влияние на 24-часовую экскрецию кортизола с мочой и меньшее или сопоставимое влияние на уровень кортизола в сыворотке крови в течение 24 ч. В этих перекрестных исследованиях с участием здоровых добровольцев все дозировки салметерол + флутиказон оказывали сходное воздействие на уровень кортизола в моче и сыворотке крови.

Пациенты с бронхиальной астмой

Сердечно-сосудистые эффекты. В клинических исследованиях комбинации салметерол + флутиказон с участием взрослых и подростков 12 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой, системные фармакодинамические эффекты салметерола (частота пульса, АД, интервал QTc, уровни калия и глюкозы) были такими же или немного ниже у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, по сравнению с получившими ингаляции салметерола в дозе 21 мкг. У 61 взрослого и подростка с бронхиальной астмой, получавших комбинацию салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг или 21 + 115 мкг), непрерывный 24-часовой ЭКГ-мониторинг проводился после приема первой дозы и 12 нед терапии 2 раза в день; клинически значимых нарушений ритма отмечено не было.

Эффект 21-дневного применения комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг) (2 ингаляции дважды в день со спейсером или без него) или в дозе 50 + 100 мкг (1 ингаляция 2 раза в день) оценивали у 31 ребенка от 4 до 11 лет с легкой формой астмы. Не было отмечено заметных изменений по сравнению с исходным уровнем в отношении  QTc, ЧСС, сАД и дАД.

Действие на  ГГНС. В четырехстороннем перекрестном исследовании с участием  13 пациентов с бронхиальной астмой сравнивали фармакодинамику в состоянии равновесия после 4 нед применения 2 раза в день двух ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 мкг + 115 мкг), одной ингаляции этой комбинации в дозе 50 + 250 мкг, двух ингаляций флутиказона в дозе 110 мкг и плацебо. Значительных различий в AUC кортизола в сыворотке крови между активными препаратами и плацебо не наблюдалось. Среднее отношение AUC кортизола в сыворотке крови за 12 ч при сравнении с плацебо варьировало от 0,9 до 1,2. Статистически или клинически значимого увеличения ЧСС или интервала QTc не наблюдалось при применении ни одного из активных препаратов по сравнению с плацебо.

В 12-недельном исследовании с участием взрослых и подростков с бронхиальной астмой применение комбинации салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг) сравнивали с применением ингаляций флутиказона в дозе 110 мкг и салметерола в дозе 21 мкг, а также с применением плацебо. Все препараты назначали в виде двух ингаляций 2 раза в день. После 12 нед лечения среднее геометрическое отношение экскреции кортизола с мочой по сравнению с исходным уровнем составило 0,9 для комбинации салметерол + флутиказон и флутиказона и 1 для плацебо и салметерола. Кроме того, способность увеличивать выработку кортизола в ответ на стресс, оцененная по 30-минутной стимуляции косинтропином у 23–32 пациентов в каждой группе лечения, сохранялась у большинства из них и была сходной в разных группах лечения. У трех пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг), после применения наблюдалась аномальная реакция (пик уровня кортизола в сыворотке крови <18 мкг/дл) по сравнению с одним пациентом, получившим плацебо, двумя получившими флутиказон в дозе 110 мкг, и одним, получившим салметерол.

В другом 12-недельном исследовании с участием взрослых и подростков с бронхиальной астмой применение комбинации салметерол + флутиказон (21 + 230 мкг) (две ингаляции 2 раза в день) сравнивали с применением этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) и аэрозоля флутиказона в дозе 220 мкг (две ингаляции 2 раза в день). Среднее геометрическое отношение 24-часовой экскреции кортизола с мочой на 12-й нед по сравнению с исходным уровнем составило 0,9 для всех трех групп лечения.

Влияние 21-дневного  применения комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг) (две ингаляции 2 раза в день со спейсером или без него) или в дозе 50 + 100 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) на уровень кортизола в сыворотке крови оценивали у 31 пациента от 4 до 11 лет с легкой формой бронхиальной астмы. Наблюдалось снижение уровня кортизола в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем во всех группах лечения (14 (без спейсера), 22 (со спейсером) и 13% соответственно).

Другие препараты, содержащие флутиказон

Пациенты с бронхиальной астмой

Влияние на  ГГНС. В клинических исследованиях с применением ингаляций порошка флутиказона в дозах до 250 мкг (до 2 раз в день) иногда отмечались аномальные короткие эффекты косинтропина (пик кортизола в сыворотке крови <18 мкг/дл, оцененный методом радиоиммуноферментного анализа) как у пациентов, получавших флутиказон, так и получавших плацебо. Частота аномальных эффектов при приеме 500 мкг 2 раза в день была выше, чем при приеме плацебо. В 2-летнем исследовании, проведенном с помощью ингаляционного устройства DISKHALER с участием 64 пациентов с легкой персистирующей формой бронхиальной астмы (средний ОФВ1 91% от прогнозируемого), рандомизированных на получение флутиказона в дозе 500 мкг 2 раза в день или плацебо, ни у одного пациента, получавшего флутиказон, не было аномальной реакции на 6-часовую инфузию косинтропина (пик кортизола сыворотки <18 мкг/дл). При пороговом уровне пикового уровня кортизола <35 мкг/дл у 1 пациента, получавшего флутиказона пропионат (4%), наблюдалась аномальная реакция через 1 год, повторное тестирование через 18 мес и 2 года показало нормальные результаты. У другого пациента, получавшего флутиказон (5%), реакция была аномальной через 2 года. Ни у одного пациента, получавшего плацебо, не было аномальной реакции в течение 1 или 2 лет.

Другие препараты, содержащие салметерол

Пациенты с бронхиальной астмой

Сердечно-сосудистые эффекты. Ингаляционный салметерол, как и другие агонисты бета-адренорецепторов, может вызывать дозозависимые сердечно-сосудистые эффекты и влиять на уровень глюкозы в крови и/или калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности). Сердечно-сосудистые эффекты (ЧСС, АД), связанные с ингаляцией аэрозоля салметерола, возникают с той же частотой, имеют тот же тип и степень тяжести, что и после применения альбутерола.

Эффекты возрастающих ингаляционных доз салметерола и стандартных ингаляционных доз альбутерола были изучены у добровольцев и пациентов с бронхиальной астмой. Дозы салметерола до 84 мкг, применяемые в виде ингаляционного аэрозоля, приводили к увеличению ЧСС от 3 до 16 уд./мин, примерно так же как и альбутерол в дозе 180 мкг в виде ингаляционного аэрозоля (от 4 до 10 уд./мин). В двух двойных слепых исследованиях с участием пациентов с бронхиальной астмой, получавших либо 42 мкг салметерола в виде ингаляционного аэрозоля 2 раза в день (n=81), либо 180 мкг альбутерола в виде ингаляционного аэрозоля 4 раза в день (n=80), проводили непрерывный ЭКГ-мониторинг в течение четырех 24-часовых периодов, клинически значимых нарушений ритма отмечено не было.

Одновременное применение комбинации салметерол + флутиказон с другими ингаляционными ЛС

Бета2-агонисты короткого действия

В трех 12-недельных клинических исследованиях, проводившихся в США, средняя суточная потребность в дополнительном применении бета2-агонистов у 277 пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, составила приблизительно 1,2 ингаляции в день и колебалась от 0 до 9 ингаляций в день. Из них 2% пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в виде ингаляций в этих исследованиях, в среднем делали 6 и более дополнительных ингаляций в день в течение 12 нед. Не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых побочных реакций у пациентов, получавших 6 или более ингаляций в день.

Метилксантины

Одновременное применение метилксантинов (например, аминофиллин, теофиллин) в/в или перорально у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, в полной мере не оценено. В пяти 12-недельных клинических исследованиях (три в США и два за пределами США) у 45 пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг) 2 раза в день одновременно с теофиллином, частота побочных реакций была аналогична таковой у 577 пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон без теофиллина.

Флутиказон назальный спрей

В трех 12-недельных клинических исследованиях, проведенных в США, при применении ингаляции комбинации салметерол + флутиказон не было отмечено различий в профиле побочных реакций или действия на ГГНС у пациентов, получавших одновременно флутиказон в виде назального спрея в дозе 50 мкг (n=89) и не получавших его (n=192).

Фармакокинетика

Абсорбция

Салметерол

Здоровые добровольцы. Салметерол в виде ксинафоата диссоциирует в растворе таким образом, что молекулы салметерола и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (ксинафоат) всасываются, распределяются, метаболизируются и выводятся независимо друг от друга. Салметерол действует локально в легких, поэтому его уровень в плазме крови не позволяет предсказать терапевтический эффект.

Сmax салметерола в плазме крови (n=20) после 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг и 21 + 230 мкг) составляла от 220 до 470 пг/мл.

У 15 здоровых добровольцев, получавших ингаляции комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг (84 + 920 мкг) и 50 + 500 мкг (100 + 1000 мкг), системная экспозиция салметерола в первом случае была выше (317 против 169 пг·ч/мл), а Сmax ниже (196 против 223 пг/мл), хотя фармакодинамические результаты были сопоставимы.

Пациенты с бронхиальной астмой. Из-за небольшой терапевтической дозы системные уровни салметерола низкие или не обнаруживаются после ингаляции рекомендуемых доз (42 мкг салметерола в аэрозоле для ингаляций 2 раза в день). После длительного ингаляционного применения салметерола в дозе 42 мкг 2 раза в день он был обнаружен в плазме крови в течение 5–10 мин у 6 человек с бронхиальной астмой, концентрация его в плазме была очень низкой, со средней Сmax 150 пг/мл через 20 мин и без накопления при повторных дозах.

Проведено двойное слепое перекрестное исследование с участием 13 взрослых пациентов с бронхиальной астмой для оценки фармакокинетики в равновесном состоянии флутиказона и салметерола после применения 2 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг) 2 раза в день или 1 ингаляции этой комбинации в дозе 50 + 250 мкг 2 раза в день в течение 4 нед. Системное воздействие салметерола было одинаковым для обоих режимов дозирования (53 пг·ч/мл, (95% ДИ: 17; 164) и 70 пг·ч/мл, (95% ДИ: 19; 254).

Эффект 21-дневного применения комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг (две ингаляции 2 раза в день со спейсером или без него) или в дозе 50 мкг + 100 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) оценивали у 31 ребенка от 4 до 11 лет с легкой формой бронхиальной  астмы. Системное воздействие салметерола было одинаковым (126 пг·ч/мл (95% ДИ: 70; 225), 103 пг·ч/мл (95% ДИ: 54; 200) и 110 пг·ч/мл (95% ДИ: 55; 219) соответственно).

Флутиказон

Здоровые добровольцы. Флутиказон действует локально в легких, поэтому его уровень в плазме крови не позволяет предсказать терапевтический эффект. Исследования с пероральным применением меченого и немеченого флутиказона показали, что его системная биодоступность незначительна (<1%), в основном из-за неполного всасывания и пресистемного метаболизма в кишечнике и печени. В отличие от этого, бóльшая часть флутиказона, доставленного в легкие, всасывается системно.

Были проведены три плацебо-контролируемых перекрестных исследования с применением однократных доз с участием здоровых добровольцев:

- исследование с применением 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг, салметерола в дозе 21 мкг или флутиказона в дозе 220 мкг;

- исследование с применением 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21+ 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг;

- исследование с применением 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг, 2 ингаляций этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг, 4 ингаляций флутиказона в дозе 220 мкг и в/в введения флутиказона в дозе 1010 мкг.

Cmax флутиказона в плазме крови достигалась через 0,33–1,5 ч, а салметерола — через 5–10 мин.

Сmax флутиказона в плазме крови (n=20) после 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг и 21 + 230 мкг составила в среднем 41, 108 и 173 пг/мл соответственно.

Системная экспозиция (n=20) после 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг составила 53% от значения, полученного с применением только флутиказона, и 42% от значения, полученного с применением только салметерола. Сmax в плазме крови при применении комбинации салметерол + флутиказон была значительно ниже по сравнению с применением только флутиказона (86 против 120 пг/мл) и салметерола (170 против 510 пг/мл).

У 15 здоровых добровольцев системное воздействие флутиказона при применении четырех ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг (84 + 920 мкг) и двух ингаляций этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг (100 + 1000 мкг) было одинаковым (799 против 832 пг·ч/мл соответственно), но примерно в два раза ниже системного воздействия после применения четырех ингаляций флутиказона в дозе 220 мкг (880 мкг, AUC 1,543 пг·ч/мл). Аналогичные результаты наблюдались для Сmax флутиказона в плазме крови (186 и 182 пг/мл при применении комбинации салметерол + флутиказон в разных дозировках соответственно и 307 пг/мл при применении флутиказона). Абсолютная биодоступность флутиказона составила 5,3 и 5,5% после применения комбинации салметерол + флутиказон в разных дозировках соответственно.

Пациенты с бронхиальной астмой. Двойное слепое перекрестное исследование с участием 13 пациентов с астмой было проведено для оценки фармакокинетики флутиказона и салметерола в равновесном состоянии после применения двух ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 115 мкг 2 раза в день или 1 ингаляции этой комбинации в дозе 50 + 250 мкг 2 раза в день в течение 4 нед. Системная экспозиция (AUC) флутиказона была одинаковой (274 пг·ч/мл (95% ДИ: 150; 502) и 338 пг·ч/мл (95% ДИ: 197; 581).

Эффект 21-дневного применения комбинаций салметерол + флутиказон в дозе 21 + 45 мкг (две ингаляции 2 раза в день со спейсером или без него) или 50 + 100 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) оценивали в исследовании с участием 31 ребенка от 4 до 11 лет с легкой формой бронхиальной астмы. Системное воздействие флутиказона было одинаковым при использовании второй комбинации и первой комбинации со спейсером (138 пг·ч/мл (95% ДИ: 69; 273) и 107 пг·ч/мл (95% ДИ: 46; 252) соответственно) и ниже при использовании комбинации салметерол + флутиказон без спейсера (24 пг·ч/мл (95% ДИ: 10; 60).

Распределение

Салметерол

Связывание салметерола с белками плазмы человека составляет в среднем 96% in vitro в диапазоне концентраций от 8 до 7722 нг/мл основания салметерола, что значительно превышает концентрации, достигаемые при терапевтических дозах салметерола.

Флутиказон

После в/в введения начальная фаза распределения флутиказона была быстрой и соответствовала его высокой липидной растворимости и связыванию с тканями. Vd составил в среднем 4,2 л/кг.

Связывание флутиказона с белками плазмы человека составляет в среднем 99%. Флутиказон слабо и обратимо связывается с эритроцитами и незначительно связывается с транскортином человека.

Метаболизм

Салметерол

Основание салметерола интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования с последующим выведением преимущественно с калом. Ни в моче, ни в кале не было обнаружено значительного количества неизмененного основания салметерола.

Исследование in vitro с использованием микросом печени человека показало, что салметерол интенсивно метаболизируется до α-гидроксисалметерола (алифатическое окисление) при участии  CYP3A4. Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, преимущественно полностью подавлял образование α-гидроксисалметерола in vitro.

Флутиказон

Общий клиренс флутиказона высокий (в среднем 1093 мл/мин), при этом почечный клиренс составляет <0,02% от общего. Единственным циркулирующим метаболитом, обнаруженным у человека, является производное 17β-карбоновой кислоты флутиказона, которое образуется при участии CYP3A4. Этот метаболит имеет меньшее сродство (приблизительно 1/2000), чем исходное вещество, к глюкокортикоидным рецепторам цитозоля клеток легких человека in vitro и незначительную фармакологическую активность в исследованиях на животных. Другие метаболиты, обнаруженные in vitro с использованием культивированных человеческих печеночных клеток, у человека не обнаружены.

Элиминация

Салметерол

У двух здоровых добровольцев, получивших 1 мг салметерола с радиоактивной меткой (в виде салметерола ксинафоата) перорально, примерно 25 и 60% радиоактивности было выведено с мочой и калом соответственно в течение 7 дней. Конечный Т1/2 составил около 5,5 ч (только 1 доброволец).

Остаток ксинафоата не обладает очевидной фармакологической активностью, он сильно связывается с белками (>99%) и имеет длительный Т1/2 — 11 дней. Для салметерола после применения комбинации салметерол + флутиказон значение конечного Т1/2 не было рассчитано.

Флутиказон

После в/в введения флутиказон показал полиэкспоненциальную кинетику и имел конечный  Т1/2 приблизительно 7,8 ч. Менее 5% радиомеченной пероральной дозы выводилось с мочой в виде метаболитов, а остальная часть выводилась с калом в виде неизмененного вещества и метаболитов. Оценки терминального Т1/2 флутиказона для комбинации салметерол + флутиказон и ингаляционного аэрозоля флутиказона были схожи и составили в среднем 5,6 ч.

Особые группы пациентов

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ с использованием данных 9 контролируемых клинических исследований с участием 350 пациентов с бронхиальной астмой в возрасте от 4 до 77 лет, получавших в виде ингаляций комбинацию салметерол + флутиказон в различных дозировках или ингаляции флутиказона в различных формах. Этот анализ не выявил клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела, ИМТ или прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ1) на кажущийся клиренс и Vd.

Печеночная и почечная недостаточность. Официальные фармакокинетические исследования применения комбинации салметерол + флутиказон у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводились. Однако, поскольку салметерол и флутиказон выводятся преимущественно путем печеночного метаболизма, нарушение функции печени может привести к их накоплению в плазме крови. Поэтому пациенты с заболеваниями печени должны находиться под тщательным наблюдением.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Флутиказон. Флутиказон не продемонстрировал туморогенного потенциала у мышей при пероральных дозах до 1000 мкг/кг (примерно в 5 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) в течение 78 нед или у крыс при ингаляционных дозах до 57 мкг/кг (меньше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) в течение 104 нед.

Флутиказон не вызывал мутации генов в прокариотических или эукариотических клетках in vitro. Значительного кластогенного эффекта не наблюдалось в культивированных периферических лимфоцитах человека in vitro или в микроядерном тесте на мышах in vivo.

При п/к дозах до 50 мкг/кг (меньше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) у крыс не наблюдалось никаких признаков нарушения фертильности. Вес предстательной железы значительно уменьшился.

Салметерол. В 18-месячном исследовании канцерогенности на мышах линии CD салметерол в дозах 1,4 мг/кг и выше (примерно в 10 раз превышающих интраназальную МРДЧ на основе сравнения плазменной AUC) вызывал связанное с дозой увеличение частоты гиперплазии гладких мышц, кистозной железистой гиперплазии, лейомиомы матки и кист яичников. При дозе 0,2 мг/кг (примерно в 2 раза выше интраназальной МРДЧ на основе сравнения AUC) опухолей не наблюдалось. В 24-месячном пероральном и ингаляционном исследовании канцерогенности на крысах линии Sprague Dawley салметерол вызвал дозозависимое увеличение частоты возникновения мезовариальных лейомиом и кист яичников при дозах 0,68 мг/кг и выше (примерно в 80 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела). При дозе 0,21 мг/кг (примерно в 25 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) опухолей не наблюдалось. Эти результаты, полученные на грызунах, аналогичны тем, о которых сообщалось ранее в отношении других агонистов бета-адренорецепторов. Значимость этих результатов в отношении к применению у человека неизвестна.

Салметерол не вызывал обнаруживаемого или воспроизводимого увеличения мутации генов микроорганизмов и млекопитающих in vitro. Кластогенная активность не проявлялась in vitro в лимфоцитах человека или in vivo в микроядерном тесте на крысах.

У крыс, получавших салметерол в пероральных дозах до 2 мг/кг (примерно в 230 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела), не было выявлено влияния на фертильность.

Доклинические исследования

Исследования на лабораторных животных (минипиги, грызуны и собаки) продемонстрировали возникновение сердечных аритмий и внезапной смерти (с гистологическими доказательствами ишемического поражения миокарда) при одновременном применении бета-агонистов и метилксантинов. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Пропеллент HFA-134a. У животных и людей было обнаружено, что пропеллент HFA-134a быстро всасывается и выводится, Т1/2 составляет от 3 до 27 мин у животных и от 5 до 7 мин у людей. Tmax и среднее время пребывания в плазме чрезвычайно короткие, что приводит к преходящему появлению HFA-134a в крови без признаков накопления.

Пропеллент HFA-134a лишен фармакологической активности, за исключением очень высоких доз у животных (в 380–1300 раз превышающих максимальное воздействие на человека на основе сравнения значений AUC), в основном вызывающих атаксию, тремор, нарушение дыхания или слюноотделение. Эти явления аналогичны эффектам, вызываемым структурно родственными хлорфторуглеродами, которые широко используются в дозированных ингаляторах. В исследованиях лекарственного взаимодействия у собак мужского и женского пола наблюдалось незначительное увеличение влияния салметерола на ЧСС (известный эффект бета2-агонистов) при его применении в комбинации с высокими дозами флутиказона. Этот эффект не наблюдался в клинических исследованиях.

Клинические исследования

Применение комбинации салметерол + флутиказон изучали с участием пациентов с бронхиальной астмой в возрасте 12 лет и старше и не изучали у пациентов младше 12 лет или с ХОБЛ. В сравнительных клинических исследованиях с применением комбинации салметерол + флутиказон и его отдельных компонентов улучшение большинства конечных точек эффективности было выше при использовании данной комбинации, чем при монотерапии флутиказоном или салметеролом. Кроме того, клинические исследования показали сопоставимые результаты применения комбинации салметерол + флутиказон в различных дозировках.

Сравнительные исследования применения комбинации салметерол + флутиказон и монотерапии флутиказоном или салметеролом

Было проведено четыре двойных слепых клинических исследования с параллельными группами с применением ингаляций комбинации салметерол + флутиказон с участием 1517 взрослых и подростков (от 12 лет и старше, средний исходный показатель ОФВ1 от 65 до 75% от прогнозируемой нормы) с бронхиальной астмой, которая не контролировалась оптимально в ходе текущей терапии. Все пациенты получали по две ингаляции 2 раза в день, при этом другие методы поддерживающей терапии были отменены.

Исследование 1. В этом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании, проведенном в США, применение комбинации салметерол + флутиказон (21 мкг + 45 мкг) сравнивали с применением ингаляций флутиказона в дозе 44 мкг или салметерола в дозе 21 мкг, каждый из которых применяли в виде двух ингаляций 2 раза в день. Первичными конечными точками эффективности были ОФВ1 перед введением дозы и отмена препарата из-за обострения бронхиальной астмы. Данное исследование было стратифицировано в зависимости от исходной терапии бронхиальной астмы: пациенты, использовавшие бета2-агонисты альбутерол (n=142), салметерол (n=84) или ингаляционные ГКС (n=134) (суточные дозы беклометазона 252–336 мкг, будесонида 400–600 мкг, флунизолида 1000 мкг, флутиказона 176 (аэрозоль) или 200 (порошок) мкг или триамцинолона ацетонида от 600 до 800 мкг). Исходные показатели ОФВ1 были одинаковыми для всех групп лечения и составляли для комбинации салметерол + флутиказон 2,29 л, флутиказона 2,2 л, салметерола 2,33 л и плацебо 2,27 л.

В этом плацебо-контролируемом исследовании использовали предопределенные критерии отмены препарата в связи с отсутствием эффективности, указывающие на ухудшение течения бронхиальной астмы. Ухудшение течения бронхиальной астмы определялось как клинически значимое снижение ОФВ1 или пиковой скорости выдоха (ПСВ), увеличение использования ингаляционного аэрозоля альбутерола, увеличение количества ночных пробуждений из-за ночных симптомов бронхиальной астмы, неотложное вмешательство или госпитализация в результате обострения бронхиальной астмы, или потребность в ЛС, не разрешенном протоколом. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что статистически значимое количество пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг (2%, n=92), были исключены из исследования из-за обострения бронхиальной астмы, по сравнению с применением салметерола (25%, n=92) и плацебо (28%, n=87). Меньше пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, были исключены из исследования из-за обострения бронхиальной астмы по сравнению с получавшими флутиказон (8%, n=89), однако разница не была статистически значимой.

Результаты измерения ОФВ1 показали, что у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг, наблюдался значительно больший прирост ОФВ1 (0,58 л, 27%) по сравнению с применением флутиказона (0,36 л, 18%), салметерола (0,25 л, 12%) и плацебо (0,14 л, 5%). Эти улучшения показателей ОФВ1 у получавших комбинацию салметерол + флутиказон были достигнуты независимо от исходной терапии бронхиальной астмы.

Данные о влиянии применения комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг на вторичные параметры эффективности, включая утреннюю и вечернюю ПСВ, использование ингаляций сальбутамола и симптомы бронхиальной астмы в течение 24 ч по шкале от 0 до 5, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Вторичные переменные эффективности у пациентов, ранее получавших бета2-агонисты (альбутерол или салметерол) или ингаляционные ГКС (исследование 1)

1 Изменение по сравнению с исходным уровнем в конечной точке (последние доступные данные).

Субъективное влияние бронхиальной астмы на восприятие здоровья пациентами оценивали с помощью опросника качества жизни (Asthma quality of life questionnaire, AQLQ) по 7-балльной шкале, где 1 — максимальное ухудшение, а 7 — его отсутствие. У пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг +45 мкг, наблюдалось клинически значимое улучшение общего качества жизни, связанного с бронхиальной астмой, что определялось разницей между группами в изменении оценки по AQLQ по сравнению с исходным уровнем на ≥0,5 балла (разница в оценке по AQLQ составила 1,14 (95% ДИ: 0,85; 1,44) по сравнению с плацебо).

Исследование 2. В этом 12-недельном исследовании с активным контролем, проводившемся в США, сравнивали применение ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг, флутиказона в дозе 44 мкг и салметерола в дозе 21 мкг, каждый из которых применялся в виде двух ингаляций 2 раза в день у 283 человек, использовавших альбутерол по мере необходимости. Первичной конечной точкой эффективности был показатель ОФВ1 перед ингаляцией. Исходные показатели ОФВ1 были одинаковыми для всех режимов: комбинация салметерол + флутиказон — 2,37 л, флутиказон — 2,31 л, салметерол — 2,34 л.

Результаты эффективности в этом исследовании были аналогичны наблюдавшимся в исследовании 1. У пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг, наблюдалось более значительное улучшение показателя ОФВ1 (0,69 л, 33%) по сравнению с применением только флутиказона (0,51 л, 25%) или салметерола (0,47 л, 22%).

Исследование 3. В этом 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании, проводившемся в США, сравнивали применение ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 115 мкг, флутиказона в дозе 110 мкг и салметерола в дозе 21 мкг, каждый из которых применялся в виде двух ингаляций 2 раза в день у 365 человек, использующих ингаляционные ГКС (суточная доза беклометазона от 378 до 840 мкг, будесонида 800–1200 мкг, флунизолида 1250–2000 мкг, флутиказона (аэрозоль) 440–660 мкг, флутиказона (порошок) 400–600 мкг или триамцинолона ацетонида 900–1600 мкг). Первичными конечными точками эффективности были ОФВ1 перед ингаляцией и отмена препарата из-за обострения бронхиальной астмы. Исходные показатели ОФВ1 были одинаковыми для всех режимов дозирования: комбинация салметерол + флутиказон — 2,23 л; флутиказон — 2,18 л; салметерол — 2,22 л и плацебо — 2,17 л.

Результаты эффективности в этом исследовании были аналогичны наблюдавшимся в исследованиях 1 и 2. У пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 + 115 мкг, наблюдался более значительный прирост показателей ОФВ1 (0,41 л, 20%) по сравнению с флутиказоном (0,19 л, 9%), салметеролом (0,15 л, 8%) и плацебо (−0,12 л, −6%). Значительно меньше пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 + 115 мкг, были выведены из исследования из-за обострения бронхиальной астмы (7%) по сравнению с применением салметерола (24%) и плацебо (54%). Меньше пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, были выведены из исследования из-за обострения бронхиальной астмы (7%) по сравнению с применением флутиказона (11%), однако разница не была статистически значимой.

Исследование 4. В этом 12-недельном исследовании с активным контролем, проводившемся не в США, сравнивали применение ингаляций салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 230 мкг и флутиказона в дозе 220 мкг, каждый из которых назначался в виде двух ингаляций 2 раза в день, и применение комбинации салметерол + флутиказон в дозе 50 мкг + 500 мкг, назначаемой в виде одной ингаляции 2 раза в день, у 509 человек, использующих ингаляционные ГКС (суточная доза беклометазона от 1500 до 2000 мкг, будесонида 1500–2000 мкг, флунизолида 1500–2000 мкг, флутиказона (аэрозоль) 660–880 мкг, флутиказона (порошок) 750–1000 мкг). Первичной конечной точкой эффективности был утренний показатель ПСВ.

Исходные утренние оказатели ПСВ были одинаковыми для всех режимов: комбинация салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 230 мкг — 327 л/мин, комбинация салметерол + флутиказон в дозе 50 мкг + 500 мкг — 341 л/мин и флутиказон в дозе 220 мкг — 345 л/мин. Результаты исследования показали, что утренний показатель ПСВ значительно улучшился при использовании комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 230 мкг по сравнению с применением флутиказона в дозе 220 мкг в течение 12-недельного периода лечения. Улучшения утреннего показателя ПСВ, наблюдавшиеся при использовании комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21 мкг + 230 мкг и 50 мкг + 500 мкг, были аналогичными.

Однолетнее исследование безопасности

В этом однолетнем открытом исследовании за пределами США оценивали безопасность применения комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг и 21 + 230 мкг в виде двух ингаляций 2 раза в день у 325 человек. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от исходного уровня терапии бронхиальной астмы: использующие только бета2-агонисты короткого действия (n=42), салметерол (n=91) или ингаляционный ГКС (n=277). Пациенты, получавшие только короткодействующие бета2-агонисты, салметерол или низкие дозы ингаляционного ГКС с одновременным приемом салметерола или без него, получали комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 + 45 мкг. Пациенты, получавшие умеренные дозы ингаляционного ГКС с одновременным применением  салметерола или без него, получали комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 115 мкг, а пациенты, получавшие высокие дозы ингаляционного ГКС с одновременным приемом салметерола или без него, получали комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг. Исходные показатели ОФВ1 варьировали от 2,3 до 2,6 л.

Улучшение показателя ОФВ1 (от 0,17 до 0,35 л в течение 4 нед) наблюдалось при всех трех видах лечения и сохранялось в течение 52 нед. Немногие пациенты (3%) были исключены из эксперимента из-за обострения бронхиальной астмы в течение 1 года.

Начало действия и постепенное улучшение контроля

Начало действия и прогрессирование улучшения контроля симптомов бронхиальной астмы оценивали в двух плацебо-контролируемых исследованиях и одном исследовании с активным контролем, проводившихся в США. После применения первой дозы среднее время наступления клинически значимой бронходилатации (улучшение ОФВ1  на ≥15%) у большинства пациентов наблюдалось в течение 30–60 мин. Максимальное улучшение ОФВ1  произошло в течение 4 ч, а клинически значимое улучшение сохранялось в течение 12 ч.

После применения начальной дозы, показатель ОФВ1  по отношению к исходному уровню первого дня заметно улучшился в течение первой недели лечения и продолжал улучшаться в течение 12 нед лечения во всех 3 исследованиях.

После 12 нед терапии не наблюдалось снижения 12-часового бронхолитического эффекта по показателю ОФВ1 при применении комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21 + 45 мкг и 21 + 230 мкг.

Уменьшение симптомов бронхиальной астмы и использования аэрозоля сальбутамола и улучшение утреннего и вечернего показателя ПСВ также произошло в течение первого дня применения комбинации салметерол + флутиказон и продолжало улучшаться в течение 12 нед терапии во всех трех исследованиях.

Показания к применению

Лечение бронхиальной астмы у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Ограничения к применению: комбинацию салметерол + флутиказон не следует использовать для лечения без достаточного контроля у пациентов, которые принимают длительно действующие ЛС для контроля течения бронхиальной астмы, такие как ингаляционные ГКС, или у которых заболевание требует приема как ингаляционного ГКС, так и бета2-агониста длительного действия.

Комбинация салметерол + флутиказон не показана для снятия острого бронхоспазма.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; первичное лечение астматического статуса или других острых приступов бронхиальной астмы, когда требуются интенсивные меры (см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения комбинации салметерол + флутиказон у беременных женщин не проводилось. Показано, что ГКС и бета2-агонисты проявляют тератогенную активность на лабораторных животных при системном введении в относительно низких дозах. Поскольку исследования репродукции на животных не всегда предсказывают реакцию у человека, комбинацию салметерол + флутиказон следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода. Женщинам следует обратиться к врачу, если они забеременеют во время применения данной комбинации.

Тератогенные эффекты

Флутиказон и салметерол. В опыте по воспроизводству у мышей флутиказон в дозе, приблизительно эквивалентной ингаляционной МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской п/к дозе 150 мкг/кг) в сочетании с салметеролом в дозе, приблизительно в 580 раз превышающей интраназальную МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской пероральной дозе 10 мг/кг), вызывал расщепление неба, гибель плода, увеличение потери эмбриона и задержку окостенения. Эти наблюдения характерны для ГКС. При комбинированных дозах флутиказона примерно до 1/5 от интраназальной МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской п/к дозе 40 мкг/кг) и салметерола примерно до 80-кратной интраназальной МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской пероральной дозе 1,4 мг/кг) токсического действия на развитие не наблюдалось.

У крыс сочетание флутиказона в дозе, эквивалентной интраназальной МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской п/к дозе 100 мкг/кг), и салметерола в дозе, примерно в 1200 раз превышающей интраназальную МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской пероральной дозе 10 мг/кг), привело к снижению веса плода, образованию пупочной грыжи, задержке оссификации и изменениям в затылочной кости. При сочетании флутиказона в дозе меньше интраназальной МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской п/к дозе 30 мкг/кг) и салметерола в дозе, примерно в 120 раз превышающей интраназальную МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской пероральной дозе 1 мг/кг), таких эффектов не наблюдалось.

Флутиказон. У мышей и крыс при дозах флутиказона меньше или эквивалентных интраназальной МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнских п/к дозах 45 и 100 мкг/кг соответственно) наблюдалась токсичность для плода, характерная для сильных ГКС, включая задержку эмбрионального роста, омфалоцеле, расщепление неба и замедленное окостенение черепа. Тератогенности не наблюдалась у крыс в дозах, приблизительно эквивалентных интраназальной МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнских ингаляционных дозах до 68,7 мкг/кг).

У кроликов снижение веса плода и расщепление неба наблюдались при дозе флутиказона меньше интраназальной МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской п/к дозе 4 мкг/кг). Однако при дозах флутиказона, примерно в 6 раз превышающих интраназальную МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской пероральной дозе до 300 мкг/кг), тератогенных эффектов не отмечено. В этом исследовании флутиказон не был обнаружен в плазме крови, что соответствует установленной низкой биодоступности после перорального приема.

Флутиказон проникает через плаценту после п/к введения мышам и крысам и перорального введения кроликам.

Опыт применения пероральных ГКС с момента их введения в фармакологических, а не физиологических дозах свидетельствует о том, что грызуны более склонны к тератогенным эффектам ГКС, чем люди. Кроме того, поскольку во время беременности происходит естественное увеличение выработки ГКС, большинству женщин потребуется меньшая доза экзогенных ГКС, а многие не будут нуждаться в лечении ГКС во время беременности.

Салметерол. При дозах салметерола, примерно в 230 раз превышающих интраназальную МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнских пероральных дозах до 2 мг/кг), тератогенных эффектов у крыс не наблюдалось. У беременных голландских кроликов, которым вводили салметерол в дозах, примерно в 25 раз превышающих интраназальную МРДЧ (на основе AUC при материнских пероральных дозах 1 мг/кг и выше), салметерол проявлял токсические эффекты для плода, характерные для стимуляции бета-адренорецепторов. Они включали преждевременное открытие век, расщепленин неба, сращение грудины, сгибание конечностей и лап, а также задержку окостенения лобных костей черепа. При дозе салметерола, примерно в 10 раз превышающей интраназальную МРДЧ (на основе AUC при материнской пероральной дозе 0,6 мг/кг), таких эффектов не наблюдалось.

Новозеландские белые кролики были менее чувствительны, поскольку при дозе салметерола, примерно в 2300 раз превышающей интраназальную МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при материнской пероральной дозе 10 мг/кг), наблюдалось только замедленное окостенение лобных костей черепа. Салметерол проходил через плаценту после перорального введения мышам и крысам.

Нетератогенные эффекты

Гипоадренализм может возникнуть у младенцев, родившихся у матерей, получавших ГКС во время беременности. Такие дети должны находиться под тщательным наблюдением.

Не проводилось хорошо контролируемых исследований влияния у людей комбинации салметерол + флутиказон на преждевременные роды или роды в срок. В связи с возможностью влияния бета-агонистов на сократительную способность матки, применение этой комбинации во время родов должно быть ограничено теми пациентками, у которых польза явно перевешивает риск.

Кормление грудью

Уровень салметерола, входящего в состав комбинации салметерол +флутиказон, в плазме крови после ингаляции терапевтических доз очень низок. У крыс салметерол выделяется в молоко. Данные контролируемых исследований по применению салметерола кормящими матерями отсутствуют. Неизвестно, выделяется ли флутиказон, другой компонент комбинации салметерол + флутиказон, в грудное молоко женщины. Однако другие ГКС были обнаружены в молоке у женщин. П/к введение меченного тритием флутиказона кормящим крысам приводило к измеряемой радиоактивности в молоке. Поскольку нет данных контролируемых исследований по применению комбинации салметерол + флутиказон при кормлении грудью, следует соблюдать осторожность при его назначении кормящим женщинам.

Побочные действия

Применение бета-агонистов длительного действия может привести к развитию серьезных событий, связанных с астмой (госпитализация, интубация, смерть), побочных действий со стороны ССС и ЦНС (см. «Меры предосторожности»).

Системное и местное применение ГКС может привести к развитию следующих побочных реакций: инфекция Candida albicans, пневмония у пациентов с ХОБЛ, иммуносупрессия, гиперкортицизм и супрессия надпочечников, снижение МПКТ, влияние на рост и развитие, глаукома и катаракта (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в ходе одного клинического иследования, не может напрямую сравниваться с частотой побочных реакций в ходе другого исследования и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше

Частота побочных реакций, связанных с применением комбинации салметерол + флутиказон, представленная в таблице 2, основана на результатах двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований в США (исследования 1 и 3) и одного активного 12-недельного клинического исследования в США (исследование 2). В общей сложности 1008 взрослых и подростков с бронхиальной астмой (556 женщин и 452 мужчины), ранее получавших только альбутерол (сальбутамол), салметерол или ингаляционные ГКС, получали 2 раза в день по 2 ингаляции комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21 +45 мкг или 21 + 115 мкг, флутиказона в дозах 44 или 110 мкг, салметерола в дозе 21 мкг или плацебо. Средняя продолжительность воздействия составила от 71 до 81 дня в группах активного лечения по сравнению с 51 днем в группе плацебо.

Таблица 2

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥3% у взрослых и подростков с бронхиальной астмой при применении комбинации салметерол + флутиказон

Частота возникновения побочных реакций, о которых сообщалось в исследовании 4, представлявшем собой 12-недельное клиническое исследование за пределами США, была аналогична приведенной в таблице 2. В этом исследовании приняли участие 509 человек, ранее получавших ингаляционные ГКС, которые получали 2 раза в день по 2 ингаляции комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг, флутиказона в дозе 220 мкг или 1 ингаляцию комбинации салметерол + флутиказон в дозе 50 + 500 мкг.

Другие побочные реакции

Другие побочные реакции, не перечисленные ранее, независимо от того, были ли они расценены исследователями как связанные или не связанные с применением комбинации, которые возникали в группах, получавших ингаляции комбинации салметерол + флутиказон, с частотой от 1 до 3% и чаще, чем при применении плацебо, включали тахикардию, аритмию, инфаркт миокарда, послеоперационные осложнения, раны и порезы, повреждения мягких тканей, патологию слухового аппарата, ринорею/заднюю ринорею, эпистаксис, заложенность носа, ларингит, неуточненные орофарингеальные бляшки, сухость в носу, увеличение веса, аллергические реакции со стороны глаз, отек и припухлость глаза, желудочно-кишечный дискомфорт и боль, зубной дискомфорт и боль, кандидоз полости рта/глотки, гипосаливацию, желудочно-кишечные инфекции, разрушение твердых тканей зубов, патологию полости рта, артралгию и суставной ревматизм, мышечные спазмы и судороги, воспаление опорно-двигательного аппарата, костно-скелетную боль, мышечные травмы, нарушения сна, мигрень, аллергию и другие аллергические реакции, вирусные инфекции, бактериальные инфекции, кандидоз неуточненной локализации, застойные явления, воспаление, бактериальные репродуктивные инфекции, воспалительные заболевания нижних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, кровотечение из нижних дыхательных путей, экзему, дерматит и дерматоз, инфекции мочевыводящих путей.

Отклонения результатов лабораторных анализов

В исследовании 3 чаще сообщалось о случаях развития гипергликемии у взрослых и подростков, получавших ингаляции комбинации салметерол + флутиказон, но этого не наблюдалось в исследованиях 1 и 2.

Данные пострегистрационного наблюдения

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, следующие побочные реакции были выявлены в пострегистрационный период применения всех дозировок комбинации салметерол + флутиказон, флутиказона и/или салметерола, независимо от показаний. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС. Эти реакции были выбраны для включения в исследование в силу их серьезности, частоты сообщений, причинной связи с применением комбинации салметерол + флутиказон, флутиказона и/или салметерола или из-за комбинации этих факторов.

Со стороны ССС: аритмии (включая фибрилляцию предсердий, экстрасистолы, наджелудочковую тахикардию, АГ, желудочковую тахикардию.

Отоларингологические реакции: афония, ушная боль, отек лица и ротоглотки, боль в околоносовых пазухах, ринит, боль в горле, тонзиллит.

Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга, снижение скорости роста у детей/подростков, гиперкортицизм, остеопороз.

Со стороны органа зрения: катаракта, глаукома.

Со стороны ЖКТ: диспепсия, ксеростомия (гипосаливация).

Со стороны гепатобилиарной системы и поджелудочной железы: аномальные функциональные результаты печеночных тестов.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, включая сыпь и редкие случаи ангионевротического отека, бронхоспазма и анафилаксии.

Инфекции: кандидоз пищевода.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, миозит.

Со стороны нервной системы: парестезии, беспокойство.

Со стороны организма в целом: лихорадка, бледность.

Нарушения психики: ажитация, агрессия, тревога, депрессия. О поведенческих изменениях, включая гиперактивность и раздражительность, сообщалось очень редко и в основном у детей.

Со стороны дыхательной системы: астма, обострение бронхиальной астмы, заложенность в груди, стеснение в груди, кашель, одышка, немедленный бронхоспазм, грипп, парадоксальный бронхоспазм, трахеит, хрипы, пневмония. Сообщалось также о симптомах спазма верхних дыхательных путей, раздражения или отека гортани, таких как стридор или удушье.

Со стороны кожи: контактный дерматит, ушибы, экхимозы, фотодерматит, зуд.

Со стороны урогенитального тракта: дисменорея, нерегулярный менструальный цикл, воспалительные заболевания органов малого таза, вагинальный кандидоз, вагинит, вульвовагинит.

Взаимодействие

В исследованиях повторных и однократных доз не было обнаружено доказательств значительного лекарственного системного взаимодействия флутиказона и салметерола при их применении по отдельности или в сочетании. Официальные исследования с применением комбинации салметерол + флутиказон не проводились. Популяционный фармакокинетический анализ девяти контролируемых клинических исследований с участием 350 пациентов с астмой не выявил существенного влияния на фармакокинетику флутиказона или салметерола при совместном применении с бета2-агонистами короткого действия, метилксантинами, интраназальными ГКС, антигистаминными ЛС, обычно используемыми у пациентов с бронхиальной астмой.

Ингибиторы CYP3A4

Флутиказон и салметерол, компоненты комбинации салметерол + флутиказон, являются субстратами CYP3A4. Оновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, телитромицин) с данной комбинацией не рекомендуется, т.к. возможно повышение системного уровня ГКС и усиление сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Ритонавир

Флутиказон. Исследования взаимодействия флутиказона (в виде водного назального спрея), проведенные с участием здоровых добровольцев, показали, что совместное применение ритонавира (сильный ингибитор CYP3A4) может значительно увеличить концентрацию флутиказона в плазме крови, что приводит к значительному снижению уровня кортизола в сыворотке крови (уменьшение AUC на 86%). В ходе пострегистрационного применения сообщалось о клинически значимых лекарственных взаимодействиях у пациентов, получавших флутиказон и ритонавир, что привело к развитию системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и подавление секреции гормонов надпочечников.

Кетоконазол

Флутиказон. В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение ингаляций флутиказона (1000 мкг) и кетоконазола (200 мг 1 раз в день) приводило к увеличению экспозиции флутиказона в плазме крови в 1,9 раза и уменьшению AUC кортизола на 45%, но не влияло на выведение кортизола с мочой.

Салметерол. В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев мужского и женского пола совместное применение ингаляций салметерола (50 мкг 2 раза в день) и кетоконазола внутрь (400 мг 1 раз в день) в течение 7 дней приводило к повышению системной экспозиции салметерола (AUC увеличилась в 16 раз, а Cmax — в 1,4 раза). Три пациента были исключены из исследования из-за побочных эффектов (два с удлиненным интервалом QTc и один с учащенным сердцебиением и синусовой тахикардией). Несмотря на отсутствие статистического влияния на интервал QTc, совместное применение салметерола и кетоконазола было связано с более частым его удлинением по сравнению с приемом только салметерола и плацебо.

Совместное применение салметерола и кетоконазола не приводило к клинически значимому влиянию на ЧСС, уровень калия или глюкозы в крови.

Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты

Комбинацию салметерол + флутиказон следует назначать с особой осторожностью пациентам, получающим ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты, или в течение 2 нед после прекращения применения этих ЛС, т.к. действие салметерола на ССС может усиливаться.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы не только блокируют легочный эффект бета-агонистов, таких как салметерол (компонент комбинации салметерол + флутиказон, но и могут вызвать тяжелый бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой. Поэтому пациентам с бронхиальной астмой обычно не следует назначать бета-адреноблокаторы. Однако при определенных обстоятельствах у таких пациентов может не быть приемлемых альтернатив применению бета-адреноблокаторов, можно рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя их следует назначать с осторожностью.

Некалийсберегающие диуретики

Изменения ЭКГ и/или гипокалиемия, которые могут быть результатом приема некалийсберегающих диуретиков (такие как петлевые или тиазидные), могут резко ухудшаться под действием бета-агонистов, таких как салметерол, входящий в состав комбинации салметерол + флутиказон, в особенности при превышении рекомендуемой дозы бета-агониста. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении комбинации салметерол + флутиказон и некалийсберегающих диуретиков.

Эритромицин

Флутиказон. В исследовании взаимодействия нескольких доз ингаляционного флутиказона (500 мкг 2 раза в день) и эритромицина (333 мг 3 раза в день) не выявлено влияния на фармакокинетику флутиказона.

Салметерол. В исследовании с применением повторных доз с участием 13 здоровых добровольцев одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) и ингаляций салметерола привело к увеличению Css салметерола на 40%, ЧСС на 3,6 уд./мин, интервала QTc на 5,8 мс и к отсутствию изменений уровня калия в плазме.

Передозировка

Данные о передозировке комбинации салметерол + флутиказон у человека отсутствуют. Эта комбинация содержит флутиказон и салметерол, поэтому риски, связанные с передозировкой отдельных компонентов, описанные ниже, распространяются и на данную комбинацию.

Симптомы

Флутиказон. Хроническая передозировка флутиказона может привести к появлению признаков/симптомов гиперкортицизма (см. «Меры предосторожности»). Ингаляции разовой дозы 4000 мкг порошка флутиказона или разовых доз 1760 или 3520 мкг аэрозоля флутиказона здоровыми добровольцами переносилась хорошо. Флутиказон в дозе 1320 мкг 2 раза в день в течение 7–15 дней в виде ингаляционного аэрозоля здоровыми добровольцами также хорошо переносился. Повторные пероральные дозы до 80 мг/сут в течение 10 дней у здоровых добровольцев и повторные пероральные дозы до 20 мг/сут в течение 42 дней переносились хорошо. Побочные реакции были легкой или средней степени тяжести, а частота их возникновения была одинаковой в группах активного лечения и плацебо.

Салметерол. Ожидаемые признаки и симптомы передозировки салметерола являются проявлением или следствием чрезмерной бета-адренергической стимуляции (например, судороги, стенокардия, АГ или гипотония, тахикардия с частотой до 200 уд./мин, аритмии, нервозность, головная боль, тремор, мышечные судороги, сухость во рту, сердцебиение, тошнота, головокружение, усталость, недомогание, бессонница, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз). Передозировка салметерола может привести к клинически значимому удлинению интервала QTc, что может вызвать желудочковую аритмию. Как и в случае со всеми ингаляционными симпатомиметиками, остановка сердца и даже смерть могут быть связаны с передозировкой салметерола.

Лечение: прекращение применеия комбинации салметерол + флутиказон вместе с проведением соответствующей симптоматической и/или поддерживающей терапии. Можно рассмотреть возможность разумного использования кардиоселективного бета-адреноблокатора, учитывая, что это может вызвать бронхоспазм. В случаях передозировки рекомендуется кардиологический мониторинг.

Способ применения и дозы

Ингаляционно, в виде двух ингаляций 2 раза в день только пероральным путем. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не глотая, чтобы снизить риск развития орофарингеального кандидоза.

Меры предосторожности

Серьезные осложнения, связанные с бронхиальной астмой, — госпитализация, интубация, смерть

Применение бета2-агонистов длительного действия в качестве монотерапии (без использования ингаляционных ГКС) при бронхиальной астме ассоциируется с повышенным риском смерти, связанной с течением бронхиальной астмы, и повышает риск госпитализации у пациентов детского и подросткового возраста. При совместном применении бета2-агонистов длительного действия в фиксированных дозах и ингаляционных ГКС данные крупных клинических исследований не показывают значительное увеличение риска развития серьезных событий, связанных с бронхиальной астмой (госпитализация, интубация, смерть), по сравнению с применением только ингаляционных ГКС.

Серьезные осложнения, связанные с бронхиальной астмой, при использовании ингаляционных ГКС и бета2-агонистов длительного действия

Для оценки риска развития серьезных осложнений, связанных с астмой, при применении бета2-агонистов длительного действия в фиксированных дозах в сочетании с ингаляционными ГКС, по сравнению с монотерапией ингаляционными ГКС, были проведены четыре крупных 26-недельных рандомизированных двойных слепых клинических исследования с активным контролем с участием пациентов с бронхиальной астмой. Три исследования включали взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше, в одном из них сравнивали применение порошков для ингаляций флутиказона и салметерола и порошка для ингаляций флутиказона, в другом — применение мометазона фуроата и формотерола в сочетании с мометазоном фуроатом и в третьем — применение будесонида и формотерола в сочетании с будесонидом. Четвертое исследование включало педиатрических пациентов от 4 до 11 лет, в нем сравнивали применение ингаляционных порошков флутиказона и салметерола с ингаляционным порошком флутиказона. Первичной конечной точкой безопасности во всех четырех исследованиях были серьезные осложнения, связанные с бронхиальной астмой (госпитализация, интубация, смерть). Связь оложнений с бронихальной астмой определял независимый экспертный комитет.

Три исследования с участием взрослых и подростков были спланированы таким образом, чтобы не выходить за пределы отношения риска 2, а исследование с участием детей — чтобы не выходить за пределы отношения риска 2,7. Каждое отдельное исследование соответствовало заранее поставленной цели и продемонстрировало неравноценность применения ингаляционных ГКС в сочетании с бета2-агонистами длительного действия по сравнению с монотерапией ингаляционными ГКС. Метаанализ трех исследований с участием взрослых и подростков не показал значительного увеличения риска серьезных осложнений, связанных с бронхиальной астмой, при использовании комбинации ингаляционный ГКС + бета2-агонист длительного действия с фиксированной дозой по сравнению с монотерапией ингаляционным ГКС (таблица 3). Эти исследования не были спланированы таким образом, чтобы исключить все риски серьезных осложнений, связанных с бронхиальной астмой, при использовании комбинации ингаляционный ГКС + бета2-агонист длительного действия с фиксированной дозой в сравнении с монотерапией ингаляционным ГКС.

Таблица 3

Метаанализ серьезных осложнений, связанных с бронхиальной астмой, у пациентов с астмой в возрасте 12 лет и старше

1 Рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата. Для анализа использовали результаты запланированного лечения.

2 Оценка с помощью модели пропорциональных рисков Кокса для времени до первого события с исходными рисками, стратифицированными по каждому из 3 исследований.

3 Число пациентов с осложнением, которое произошло в течение 6 мес после первого или 7 дней после последнего применения исследуемого препарата, в зависимости от того, какая дата была более поздней. У пациентов может быть одно или несколько осложнений, но для анализа учитывалось только первое. Независимый экспертный комитет слепым методом определял, связаны ли осложнения с астмой.

В педиатрическом исследовании безопасности участвовали 6208 детей от 4 до 11 лет, которые получали ингаляционный ГКС и бета2-агонист длительного действия (порошок для ингаляций флутиказона и салметерола) или монотерапию ингаляционным ГКС (порошок для ингаляций флутиказона). В этом исследовании 27 из 3107 (0,9%) детей, рандомизированных на получение ингаляционного ГКС и бета2-агониста длительного действия, и 21 из 3,101 (0,7%) детей, рандомизированных на получение ингаляционного ГКС, столкнулись с серьезным осложнением, связанным с бронхиальной астмой. Смерти и интубации, связанных с бронхиальной астмой, не было. Сочетание ингаляционного ГКС и бета2-агониста длительного действия не показало значительного увеличения риска серьезных осложнений, связанных с бронхиальной астмой, по сравнению с монотерапией ингаляционным ГКС на основе предварительно определенной границы риска (2,7) с расчетным коэффициентом опасности времени до первого события 1,29 (95% ДИ: 0,73; 2,27).

Многоцентровое исследование применения салметерола при бронхиальной астме (SMART)

В 28-недельном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в США, сравнивали безопасность применения салметерола и плацебо, добавленных к обычной терапии бронхиальной астмы. Показано увеличение смертности от бронхиальной астмы среди пациентов, получавших салметерол (13 из 13176 пациентов против 3 из 13179 получавших плацебо; отношение риска 4,37 (95% ДИ: 1,25; 15,34). Применение фоновых ингаляционных ГКС в исследовании SMART не требовалось. Повышенный риск смерти, связанной с бронхиальной астмой, является класс-специфическим эффектом монотерапии бета2-агонистами длительного действия.

Ухудшение течения заболевания и острые эпизоды

Комбинацию салметерол + флутиказон не следует назначать пациентам во время быстро ухудшающихся или потенциально угрожающих жизни приступов бронхиальной астмы. Применение этой комбинации не изучалось у пациентов с резко ухудшившимся течением бронхиальной астмы, и ее назначение в таких случаях нецелесообразно.

Сообщалось о серьезных острых респираторных осложнениях, включая смертельные случаи, когда салметерол, компонент комбинации салметерол + флутиказон, начинали применять у пациентов со значительным ухудшением или острым обострением бронхиальной астмы. В большинстве случаев эти осложнения отмечались у пациентов с тяжелой формой бронхиальной астмы (например, с историей зависимости от ГКС, низкой функцией легких, интубацией, механической вентиляцией, частыми госпитализациями, предыдущими опасными для жизни обострениями бронхиальной астмы) и у некоторых пациентов с резко ухудшающейся бронхиальной астмой (например, пациенты со значительно усиливающимися симптомами, возрастающей потребностью в ингаляционных бета2-агонистах короткого действия, снижением реакции на обычные препараты, возрастающей потребностью в системных ГКС, недавними посещениями отделения неотложной помощи, ухудшением функции легких). Однако эти осложнения наблюдались и у нескольких пациентов с менее тяжелой формой бронхиальной астмы. Из этих сообщений невозможно определить, способствовал ли салметерол возникновению этих осложнений.

Более частое использование ингаляционных бета2-агонистов короткого действия является признаком ухудшения бронхиальной астмы. В такой ситуации требуется немедленное повторное обследование пациента с переоценкой схемы лечения, уделяя особое внимание возможной необходимости замены текущей дозы комбинации салметерол + флутиказон на более высокую, применения дополнительных ингаляционных ГКС или начала применения системных ГКС. Пациенты не должны использовать более двух ингаляций 2 раза в день комбинации салметерол + флутиказон.

Комбинация салметерол + флутиказон не предназначена для облегчения острых симптомов, т.е. в качестве терапии спасения при лечении острых эпизодов бронхоспазма. Не изучалось применение этой комбинации для облегчения острых симптомов, и дополнительные дозы не должны использоваться для этой цели. Острые симптомы следует лечить с помощью ингаляционного бета2-агониста короткого действия.

В начале применения комбинации салметерол + флутиказон у пациентов, которые регулярно (например, 4 раза в день) применяли пероральные или ингаляционные бета2-агонисты короткого действия, следует дать указание прекратить регулярное применение этих ЛС.

Чрезмерное использование комбинации салметерол + флутиказон и применение других бета2-агонистов длительного действия

Комбинацию салметерол + флутиказон не следует применять чаще и в более высоких дозах, чем рекомендовано, или в сочетании с другими ЛС, содержащими бета2-агонисты длительного действия, т.к. это может привести к передозировке. Сообщалось о клинически значимых сердечно-сосудистых эффектах и смертельных случаях при чрезмерном использовании ингаляционных симпатомиметиков. Пациенты, получающие комбинацию салметерол + флутиказон, не должны по какой-либо причине использовать другие ЛС, содержащие бета2-агонисты длительного действия (например, салметерол, формотерол, арформотерол, индакатерол).

Местные эффекты ингаляционных ГКС

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, наблюдалось развитие местных инфекций полости рта и глотки, вызванных Candida albicans. При развитии такой инфекции ее следует лечить соответствующими местными или системными (т.е. пероральными) противогрибковыми ЛС, пока продолжается лечение комбинацией салметерол + флутиказон, но иногда терапию может потребоваться прервать. Следует рекомендовать пациенту полоскать рот водой без глотания после ингаляции, чтобы снизить риск развития орофарингеального кандидоза.

Пневмония

У пациентов с ХОБЛ после ингаляционного применения ГКС, включая флутиказон и комбинацию салметерол + флутиказон, были зарегистрированы инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию. В двух повторных однолетних исследованиях с участием 1579 пациентов с ХОБЛ частота развития пневмонии была выше у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 50 + 250 мкг (7%), чем у получавших салметерол в дозе 50 мкг (3%). Заболеваемость пневмонией среди пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, была выше у лиц старше 65 лет (9%) по сравнению с субъектами моложе 65 лет (4%).

В трехлетнем исследовании с участием 6184 пациентов с ХОБЛ была отмечена более высокая частота развития пневмонии у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 50 + 500 мкг, по сравнению с плацебо (16% при использовании данной комбинации, 14% при использовании флутиказона в дозе 500 мкг, 11% при использовании салметерола в дозе 50 мкг и 9% при использовании плацебо). Как и в однолетних исследованиях комбинации салметерол + флутиказон в дозе 50 + 250 мкг, частота развития пневмонии была выше у лиц старше 65 лет (18% при использовании данной комбинации против 10% при использовании плацебо) по сравнению с пациентами моложе 65 лет (14% при использовании данной комбинации против 8% при использовании плацебо).

Иммуносупрессия

Люди, применяющие ЛС, подавляющие иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые лица. Ветряная оспа и корь, например, могут иметь более тяжелое или даже смертельное течение у восприимчивых детей или взрослых, принимающих ГКС. У таких детей или взрослых, которые не болели этими заболеваниями и не были должным образом иммунизированы, следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать заражения. Как доза, способ и продолжительность применения ГКС влияют на риск развития диссеминированной инфекции, неизвестно. Вклад основного заболевания и/или предшествующего лечения ГКС в риск также неизвестен. Если пациент подвергается воздействию ветряной оспы, может быть показана профилактика Ig против опоясывающего лишая (VZIG). Если пациент подвергается воздействию вируса кори, может быть показана профилактика с помощью смешанного в/м Ig. Если развивается ветряная оспа, можно рассмотреть возможность лечения противовирусными ЛС. Ингаляционные ГКС следует применять с осторожностью и только при необходимости у пациентов с активными или затихающими туберкулезными инфекциями дыхательных путей, системными грибковыми, бактериальными, вирусными или паразитарными инфекциями или простым глазным герпесом.

Перевод пациентов с терапии системными ГКС

Следует соблюдать особую осторожность при необходимости перевода пациента с системных ГКС на ингаляционные, т.к. в этих случаях отмечались смертельные случаи, вызванные надпочечниковой недостаточностью, у пациентов с бронхиальной астмой во время и после перевода с системных ГКС на ингаляционные. После отмены системных ГКС требуется несколько месяцев для восстановления функции ГГНС.

Пациенты, которые ранее получали 20 мг или более преднизолона (или его эквивалент), могут быть наиболее восприимчивы, особенно когда системные ГКС были почти полностью отменены. В этот период подавления ГГНС у пациентов могут проявляться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности при травмах, операциях, инфекциях (особенно гастроэнтерит) или других состояниях, связанных с большой потерей электролитов. Хотя комбинация салметерол + флутиказон позволяет контролировать симптомы бронхиальной астмы во время таких эпизодов, в рекомендуемых дозах он обеспечивает системное поступление ГКС в количестве меньше нормального физиологического и не обеспечивает минералокортикоидную активность, необходимую для преодоления этих чрезвычайных ситуаций. В периоды стресса или тяжелого приступа бронхиальной астмы пациентам, которым были отменены системные ГКС, следует дать указание немедленно возобновить прием пероральных ГКС (в больших дозах) и связаться со своими врачами для получения дальнейших инструкций. Этих пациентов также следует проинструктировать о необходимости иметь при себе предупредительную карточку, указывающую, что в периоды стресса или тяжелого приступа бронхиальной астмы им могут потребоваться дополнительные системные ГКС.

Пациентов, нуждающихся в пероральных ГКС, после перевода на комбинацию салметерол + флутиказон следует медленно отучать от применения системных ГКС. Снижение дозы преднизолона может быть достигнуто путем снижения суточной дозы на 2,5 мг еженедельно во время терапии комбинацией салметерол + флутиказон. Во время отмены пероральных ГКС следует тщательно контролировать функцию легких (ОФВ1) или утреннюю ПСВ, использование бета-агонистов и следить за проявлением симптомов бронхиальной астмы. Кроме того, следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности, таких как усталость, вялость, слабость, тошнота и рвота, гипотония.

Перевод пациентов с системной кортикостероидной терапии на применение комбинации салметерол + флутиказон может привести к появлению аллергических состояний, ранее подавленных системной кортикостероидной терапией (например, ринит, конъюнктивит, экзема, артрит, эозинофильные состояния). Во время отмены пероральных ГКС некоторые пациенты могут испытывать симптомы отмены системно действующих ГКС (например, боль в суставах и/или мышцах, вялость, депрессия), несмотря на сохранение или даже улучшение дыхательной функции.

Гиперкортицизм и подавление функции надпочечников

Флутиказон, компонент комбинации салметерол + флутиказон, часто помогает контролировать симптомы бронхиальной астмы при меньшем подавлении функции ГГНС, чем терапевтически эквивалентные пероральные дозы преднизолона. Поскольку флутиказон всасывается в кровь и может проявлять системную активность при более высоких дозах, благоприятное воздействие комбинации салметерол + флутиказон на минимизацию дисфункции ГГНС можно ожидать только при условии, что рекомендуемые дозы не превышаются и титруются до наименьшей эффективной дозы. Связь между уровнем флутиказона в плазме крови и ингибирующим действием на стимулированную выработку кортизола была показана после 4 нед лечения ингаляционным аэрозолем флутиказона.

Поскольку существует индивидуальная чувствительность к влиянию на выработку кортизола, врачам следует учитывать это при назначении комбинации салметерол + флутиказон. Из-за возможности значительной системной абсорбции ингаляционного ГКС у чувствительных пациентов, следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих комбинацию салметерол + флутиказон, для выявления любых признаков системного кортикостероидного эффекта. Особое внимание следует уделять наблюдению за пациентами после операции или в период стресса для выявления признаков неадекватной реакции надпочечников.

Возможно, что системные эффекты ГКС, такие как гиперкортицизм и подавление функции надпочечников (включая адреналовый криз), могут проявиться у небольшого числа пациентов, чувствительных к этим эффектам. При возникновении таких эффектов следует медленно снижать дозу комбинации салметерол + флутиказон в соответствии с принятыми процедурами снижения дозы системных ГКС и рассмотреть другие методы лечения симптомов бронхиальной астмы.

Взаимодействие с сильными ингибиторами CYP3A4

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, телитромицин) и комбинации салметерол + флутиказон не рекомендуется, поскольку возможно повышение системного уровня ГКС и усиление сердечно-сосудистых побочных эффектов (см. «Взаимодействие»).

Парадоксальный бронхоспазм и реакции со стороны верхних дыхательных путей

Как и другие ингаляционные ЛС, комбинация салметерол + флутиказон может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасен для жизни. При возникновении парадоксального бронхоспазма, его следует немедленно купировать ингаляционным бронхолитиком короткого действия, немедленно прекратить применение комбинации салметерол + флутиказон и применить альтернативную терапию. У пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, отмечались симптомы спазма, раздражения или отека гортани, такие как стридор и удушье.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа

Немедленные реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, гипотензия), включая анафилаксию, могут возникнуть после применения комбинации салметерол + флутиказон (см. «Противопоказания»).

Влияние на ССС и ЦНС

Чрезмерная бета-адренергическая стимуляция была связана с судорогами, стенокардией, гипертонией или гипотонией, тахикардией с частотой до 200 уд./мин, аритмией, нервозностью, головной болью, тремором, сердцебиением, тошнотой, головокружением, усталостью, недомоганием и бессонницей. Поэтому комбинацию салметерол + флутиказон, как и все ЛС, содержащие симпатомиметические амины, следует с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно с коронарной недостаточностью, сердечными аритмиями и АГ.

Салметерол, как компонент этой комбинации, может вызвать клинически значимый сердечно-сосудистый эффект у некоторых пациентов, измеряемый по частоте пульса, АД и/или симптомам. Хотя такие эффекты редко встречаются после применения салметерола в рекомендуемых дозах, в случае их возникновения может потребоваться отмена препарата. Кроме того, сообщалось, что бета-агонисты вызывают изменения ЭКГ, такие как уплощение волны Т, удлинение интервала QTc и депрессия сегмента ST. Клиническое значение этих результатов неизвестно. Большие дозы ингаляционного или перорального салметерола (в 12–20 раз превышающие рекомендуемую) были связаны с клинически значимым удлинением интервала QTc, что может привести к желудочковым аритмиям. Сообщалось о смертельных случаях, связанных с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметиков.

Снижение МПКТ

Снижение МПКТ наблюдалось при длительном приеме ЛС, содержащих ингаляционные ГКС. Клиническое значение небольших изменений МПКТ в отношении долгосрочных последствий, таких как переломы, неизвестно. Пациенты с основными факторами риска снижения минерального состава костной ткани, такими как длительная иммобилизация, семейная история остеопороза, постменопаузальный статус, употребление табака, пожилой возраст, плохое питание или хроническое применение ЛС, которые могут снижать костную массу (например, противосудорожные ЛС, пероральные ГКС), должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с установленными стандартами ухода.

Двухлетнее исследование применения флутиказона

Двухлетнее исследование с участием 160 человек (женщины от 18 до 40 лет, мужчины от 18 до 50 лет) с бронхиальной астмой, получавших ингаляционный аэрозоль флутиказона в дозах 88 или 440 мкг 2 раза в день, показало отсутствие статистически значимых изменений МПК в любой временной точке (24, 52, 76 и 104 нед двойного слепого лечения) по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в поясничных областях L1–L4.

Влияние на рост

Пероральные ингаляционные ГКС могут вызвать снижение скорости роста при назначении педиатрическим пациентам. Следует регулярно контролировать рост пациентов детского возраста, получающих комбинацию салметерол + флутиказон (например, с помощью стадиометрии). Для минимизации системных эффектов перорально применяемых ингаляционных ГКС, включая комбинацию салметерол + флутиказон, следует титровать дозу у каждого пациента до минимальной, которая эффективно контролирует симптомы бронхиальной астмы.

Глаукома и катаракта

Глаукома, повышение ВГД и катаракта были зарегистрированы у пациентов с бронхиальной астмой после длительного применения ингаляционных ГКС, включая флутиказон, входящий в состав комбинации салметерол + флутиказон. Поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентами с изменением зрения или эпизодами повышения ВГД, глаукомы и/или катаракты в анамнезе.

Эозинофильные состояния и синдром Чарга-Стросса

В редких случаях у пациентов, получающих ингаляционный флутиказон, который входит в состав комбинации салметерол + флутиказон, могут наблюдаться системные эозинофильные заболевания. У некоторых из этих пациентов клинические признаки васкулита соответствовали синдрому Чарга-Стросса, состояния, которое часто лечится системной ГКС-терапией. Эти явления обычно, но не всегда, были связаны с уменьшением и/или отменой пероральной ГКС-терапии после введения флутиказона. Случаи серьезных эозинофильных состояний также были зарегистрированы при применении других ингаляционных ГКС в данной клинической ситуации. Врачам следует наблюдать своих пациентов на предмет выявления случаев эозинофилии, васкулитической сыпи, ухудшения респираторных симптомов, сердечных осложнений и/или нейропатии. Причинно-следственная связь между приемом флутиказона и этими состояниями не установлена.

Сопутствующие состояния

Комбинацию салметерол + флутиказон, как и все ЛС, содержащие симпатомиметические амины, следует с осторожностью применять у пациентов с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у тех, кто необычайно чувствителен к симпатомиметическим аминам. Сообщалось, что большие дозы родственного агониста бета2-адренорецепторов альбутерола при в/в введении усугубляют предсуществующий сахарный диабет и кетоацидоз.

Гипокалиемия и гипергликемия

ЛС, содержащие бета-адренергические агонисты, могут вызвать значительную гипокалиемию, как следствие потери калия, у некоторых пациентов, что может привести к неблагоприятным сердечно-сосудистым последствиям. Снижение уровня калия в сыворотке крови обычно носит преходящий характер и не требует дополнительного введения калия. Клинически значимые изменения уровня глюкозы в крови и/или калия в сыворотке крови наблюдались нечасто во время клинических исследований комбинации салметерол + флутиказон в рекомендуемых дозах.

Особые группы пациентов

Дети. В ходе первичных клинических исследований в США 38 пациентов от 12 до 17 лет получали комбинацию салметерол + флутиказон. Эффективность применения данной комбинации в этой возрастной группе была аналогична наблюдавшейся у субъектов в возрасте 18 лет и старше. Очевидных различий в типе или частоте побочных реакций, зарегистрированных в этой возрастной группе, по сравнению с пациентами в возрасте 18 лет и старше, не было.

В ходе 12-недельного исследования сравнивали безопасность применения комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 45 мкг в виде двух ингаляций 2 раза в день и флутиказона в дозе 44 мкг в виде двух ингаляций 2 раза в день у 350 пациентов от 4 до 11 лет с персистирующей бронхиальной астмой, получавших лечение ингаляционным ГКС. У детей от 4 до 11 лет, получавших в течение 12 нед комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 + 45 мкг, не было выявлено дополнительных проблем с точки зрения безопасности по сравнению со взрослыми и подростками в возрасте 12 лет и старше. Частые побочные реакции (≥3%), наблюдавшиеся у детей от 4 до 11 лет, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 + 45 мкг, но не отмечавшиеся у взрослых и подростков, включают пирексию, кашель, фаринголарингеальную боль, ринит и синусит. Данное исследование не предназначалось для оценки влияния салметерола, компонента комбинации салметерол + флутиказон, на госпитализацию и смертность от бронхиальной астмы у пациентов от 4 до 11 лет.

Фармакокинетическое и фармакодинамическое влияние 21-дневного применения комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 45 мкг (две ингаляции 2 раза в день со спейсером или без него) или в дозе 50 + 100 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) на уровень сывороточного кортизола были оценены в исследовании с участием 31 ребенка от 4 до 11 лет с легкой формой бронхиальной астмы. Системное воздействие салметерола было одинаковым для всех комбинаций салметерол + флутиказон, в то время как системное воздействие флутиказона при использовании комбинации салметерол + флутиказон без спейсера было ниже. Во всех группах лечения наблюдалось снижение уровня кортизола в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем (на 14, 22 и 13% соответственно).

Безопасность и эффективность применения комбинации салметерол + флутиказон у детей младше 12 лет не установлены.

Влияние на рост. Ингаляционные ГКС, включая флутиказон, входящий в состав комбинации салметерол + флутиказон, могут вызвать снижение скорости роста у детей и подростков. Необходимо следить за ростом педиатрических пациентов, получающих перорально ингаляционные ГКС, включая комбинацию салметерол + флутиказон. В США было проведено 52-недельное плацебо-контролируемое исследование по оценке потенциального влияния на рост ингаляционного порошка флутиказона в дозе 50 и 100 мкг 2 раза в день с участием 325 детей предпубертатного периода (244 мужского и 81 женского пола) в возрасте от 4 до 11 лет. Средняя скорость роста за 52 нед, наблюдавшаяся в популяции назначенного лечения, составила 6,32 см/год в группе плацебо (n=76), 6,07 см/год в группе получавших флутиказон в дозе 50 мкг (n=98) и 5,66 см/год в группе получавших флутиказон в дозе 100 мкг (n=89). Дисбаланс в доле детей, вступивших в период полового созревания, между группами и более высокий процент отсева в группе плацебо из-за плохо контролируемой бронхиальной астмы могут быть факторами, мешающими интерпретации этих данных. Клиническая значимость полученных данных о росте не определена.

Если у ребенка или подростка, применяющего любой ГКС, наблюдается подавление роста, следует рассмотреть возможность повышенной чувствительности к этому эффекту ГКС. Потенциальные последствия длительного лечения для роста должны быть сопоставлены с полученными клиническими преимуществами. Чтобы минимизировать системные эффекты пероральных ингаляционных ГКС, включая комбинацию салметерол + флутиказон, необходимо титровать дозу у каждого пациента до наименьшей, которая эффективно контролирует симптомы бронхиальной астмы.

Пожилой возраст. Клинические исследования комбинации салметерол + флутиказон не включали достаточного количества лиц в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. В целом подбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего предела диапазона дозирования, что отражает большую частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. Кроме того, как и в случае с другими ЛС, содержащими бета2-агонисты, следует соблюдать особую осторожность при применении комбинации салметерол + флутиказон у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, на которые применение бета2-агониста может оказывать негативное влияние.

Печеночная недостаточность. Официальные фармакокинетические исследования с применением комбинации салметерол + флутиказон у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Однако, поскольку флутиказон и салметерол выводятся преимущественно путем печеночного метаболизма, нарушение функции печени может привести к их накоплению в плазме крови. Поэтому пациенты с печеночными заболеваниями должны находиться под тщательным наблюдением.

Почечная недостаточность. Официальные фармакокинетические исследования с применением комбинации салметерол + флутиказону пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Условия хранения

В защищенном от прямого солнечного света месте, при температуре не выше 30 °C. Не замораживать, не подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.