Такфориус (Tacforius) 5 мг, 30 капсул

Такфориус (Tacforius)

Програф (Prograf)

Действующее вещество

Такролимус* (Tacrolimus*)

ATX L04AD02 Такролимус

Фармакологическая группа

Селективный иммунодепрессант [Иммунодепрессанты]

Состав

Описание лекарственной формы

Капсулы, 0,5 мг: твердые желатиновые, размером №5, корпус и крышечка — непрозрачные, светло-желтого цвета, с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» на крышечке и «[f]607» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Капсулы, 1 мг: твердые желатиновые, размером №5, корпус и крышечка — непрозрачные, белого цвета, с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке и «[f]617» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Капсулы, 5 мг: твердые желатиновые, размером №4, корпус и крышечка — непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5 mg» на крышечке и «[f]657» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора ИЛ-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в ЖКТ. При пероральном приеме препарата Програф® среднее Тmax составляет 1–3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь капсул Програф® составляет в среднем 20–25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (0,3 мг/кг/сут) Css такролимуса достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Програф® 0,5, 1 и 5 мг при приеме в равных дозах.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме капсул Програф® натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приеме капсул Програф® с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий). Также отмечалось снижение AUC (27%), Cmax (50%) и увеличение Tmax (173%) в цельной крови.

В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме капсул Програф® сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2–12%) и Cmax (на 15–38%) и увеличение Tmax (нa 38–80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии капсулами Програф® при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и Cmin такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг Cmin такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение и элиминация

В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (>98,8%) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин, α1-кислый гликопротеин).

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный Vd с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1, 6,7 и 3,9 л/ч соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

T1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых и детей с пересаженной печенью T1/2 в среднем составляет 11,7 и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с пересаженной почкой.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях, примерно 2% — в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

Показания

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек или сердца, в т.ч. при резистентности к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или любому из компонентов препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Такролимус может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (<37 нед), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).

Период лактации

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Програф®, следует воздержаться от кормления грудью.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/в.

Терапия препаратом Програф® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать Програф® или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу ЛС для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Общие положения. Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Програф® должен основываться прежде всего на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»).

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф® может применяться как перорально, так и в/в. В большинстве случаев Програф® назначается перорально в лекарственной форме капсулы; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Капсулы

При пропуске приема капсул Програф® необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Суточную дозу препарата Програф® в форме капсул разбивают на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера. Влагопоглотитель (пакет с силикагелем), вложенный в упаковку, несъедобен.

Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать на пустой желудок, за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи.

Продолжительность приема препарата. Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения

Програф® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для в/в введения (инфузий) вводят только после его разведения 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором натрия хлорида. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Нельзя вводить препарат неразведенным. Препарат используется только в виде в/в инфузионного раствора. Нельзя комбинировать раствор препарата Програф® с другими ЛС с щелочной средой (например ацикловир и ганцикловир), т.к. такролимус нестабилен в щелочной среде. Шприцы, иглы, флаконы, другие инструменты и оборудование, используемое для приготовления и введения инфузионного раствора, могут быть сделаны из ПЭ, полипропилена или стекла, но не должны содержать ПВХ.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора после разведения должна быть в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузии должен составлять 20–500 мл. Инфузия вводится в течение 24 ч.

Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор для инфузий необходимо выбросить во избежание его контаминации (микробного загрязнения).

Продолжительность приема препарата. Препарат вводится парентерально в том случае, если состояние пациента не позволяет ему принимать капсулы Програф®. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его переводят на пероральный прием препарата Програф® в виде капсул.

Продолжительность в/в терапии не должна превышать 7 дней.

Рекомендации по дозированию

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия (взрослые). Пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 0,1–0,2 мг/кг/сут, разделив на 2 приема (например утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь, применение препарата Програф® следует начать примерно через 12 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать лекарства внутрь, необходимо начать в/в терапию с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя Програф® в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия (дети). Начальную дозу 0,3 мг/кг/сут препарата Програф® следует разделить на 2 приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию препаратом Програф® с дозы 0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия (взрослые и дети). В посттрансплантационном периоде дозы ЛС Програф® обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение отторжения (взрослые и дети). Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в разделе «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия (взрослые). Пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 0,2–0,3 мг/кг/сут, разделив ее на 2 приема (например утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать в/в терапию с дозы 0,05–0,1 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия (дети). Начальную дозу 0,3 мг/кг/сут капсул Програф® следует разделить на 2 приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать в/в терапию с дозы 0,075–0,1 мг/кг/сут в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия (взрослые и дети). В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Програф® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение реакции отторжения (взрослые и дети). Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в разделе «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия (взрослые). Програф® может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Програф®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (например утром и вечером) в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать в/в терапию с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия (дети). После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Програф® может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф® вводится в/в, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл.

При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза должна составлять 0,3 мг/кг/сут и назначаться через 8–12 ч после прекращения в/в инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул Програф® следует начинать с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (например  утром и вечером).

Поддерживающая терапия (взрослые и дети). В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение реакции отторжения  (взрослые и дети). Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Програф® в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® исходную суточную дозу (для взрослых — 0,15 мг/кг/сут; для детей — 0,2–0,3 мг/кг/сут) следует разделить на 2 приема (например утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в разделе «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов

Рекомендации по дозированию препарата Програф® для больных после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф® используется в начальной дозе 0,1–0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью. Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекция дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в т.ч.концентрацию креатинина в сыворотке крови, Cl креатинина и уровень диуреза).

Дети. Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты. В настоящее время отсутствуют свидетельства о необходимости коррекции дозы препарата для пожилых пациентов.

Перевод с циклоспорина на Програф®. Одновременное применение ЛС циклоспорина и такролимуса может увеличить T1/2 циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение препаратом Програф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Програф® следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике Програф® назначается через 12–24 ч после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор дозы препарата Програф® должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде важно контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении капсул Програф® для определения Cmin такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной Cmin такролимуса в крови может составлять несколько дней. Cmin такролимуса в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Cmin такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Програф®, режима иммуносупрессии или после совместного применения с ЛС, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение препаратом Програф® является наиболее успешным в тех случаях, когда Cmin такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период Cmin такролимуса в цельной крови обычно варьируют в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Побочные действия

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).

Со стороны сердца: часто — ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто — желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и ЧСС и пульса; редко — перикардиальный выпот; очень редко — аномальные показатели эхокардиограммы.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипертензия; часто — кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто — инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто — коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто — кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота.

Со стороны органы слуха и равновесия: часто — шум (звон) в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная глухота; очень редко — нарушение слуха.

Со стороны дыхательной системы и средостения: часто — одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечасто — паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко — субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — нарушение почечной функции; часто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фотосенсибилизация; редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: редко — гирсутизм.

Расстройства метаболизма и питания: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто — гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто — обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Програф®.

Травмы, отравления, осложнения процедур: часто — первичная дисфункция трансплантата. В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр (EBV) — ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства и осложнения: часто — астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушение восприятия температуры тела; нечасто — полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редко — жажда, потеря равновесия, ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва в месте введения (при парентеральном применении); очень редко — увеличение массы жировой ткани.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко — тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко — печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — дисменорея и маточное кровотечение.

Психические расстройства: очень часто — бессонница; часто — тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечасто — психотические расстройства.

Взаимодействие

Метаболические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму при участии печеночного цитохрома CYP3A4. Имеются также сведения о протекании метаболизма такролимуса в ЖКТ с участием цитохрома CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием ЛС или лекарственных растений с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Програф®.

Ингибиторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие ЛС: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов часто требуется снижение доз такролимуса. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Также рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие ЛС: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При одновременном назначении этих ЛС с такролимусом может потребоваться увеличение доз такролимуса.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови, Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других ЛС

Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся при участии CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить T1/2 пентобарбитала и феназона.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса

Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, магния гидроксид и алюминия гидроксид.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию — вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с ЛС, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость

Такролимус несовместим с ПВХ. Пробирки, шприцы и другое оборудование не должны содержать ПВХ.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок препарата у пациентов, принимавших препараты такролимуса.

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и АЛТ.

Лечение: в настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Особые указания

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

При применении препаратов такролимуса, следует избегать назначения растительных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9–12 мес) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы ЛС, содержащих такролимус или замены их на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед назначением препарата Програф® у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести МРТ. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над АД и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом ПМЛ. Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и УФ-облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Капсулы препарата Програф® содержат лактозу, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Случайное введение раствора Програф® в артерию или периваскулярное пространство может вызвать раздражение в области введения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами следует соблюдать осторожность. Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем.

Форма выпуска

Капсулы, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг. По 10 капс. в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, содержащим 1 г силикагеля. По 1 запаянному алюминиевому пакету в картонной пачке.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, 5 мг/мл. По 1 мл в ампулах емкостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла с кольцом и точкой. По 10 амп. в пластиковой ячейковой упаковке. По 1 упаковке в картонной пачке.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. 1 год после вскрытия алюминиевого пакета.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.