Илпио (Ylpio) 80 мг+2.5 мг, 30 таблеток

Илпио (Ylpio)

Состав

Телмисартан / Индапамид

активные вещества - Телмисартан / Индапамид

Одна таблетка содержит 80 мг телмисартана и 2.5 мг индапамида.

Перечень вспомогательных веществ

Маннитол

Натрия гидроксид

Повидон

Магния стеарат

Лекарственная форма

Таблетки

Таблетки круглой формы, желтоватого цвета, с риской для разлома и маркировкой «Т2» над риской, диаметром 9 мм.

Таблетку можно разделить на равные дозы.

Показания к применению

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых.

Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Рекомендованная начальная доза телмисартана составляет 40 мг один раз в день. Если целевое артериальное давление не достигается, дозу можно увеличить максимум до 80 мг один раз в день.

При принятии решения о повышении дозы следует иметь в виду, что максимальный гипотензивный эффект обычно достигается через четыре-восемь недель после начала лечения.

Обычная суточная доза индапамида составляет 2.5 мг и принимается предпочтительно утром. Доза индапамида в зарегистрированных комбинированных ЛС варьирует от 0.625мг до 2.5мг.

Не рекомендуется превышать суточную дозу в 2.5 мг. При более высоких дозах гипотензивное действие индапамида не усиливается, но увеличивается мочегонное действие. Если ответ на терапию неудовлетворительный, можно назначить одновременно другие гипотензивные средства, но не увеличивать дозу индапамида.

Решение о назначении дозировки Илпио принимает лечащий врач в зависимости от тяжести артериальной гипертензии и в случаях, когда требуется назначение двух или более антигипертензивных препаратов для достижения целевого уровня АД.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющийся опыт применения телмисартана у пациентов с небольшими или умеренно выраженными нарушениями функции почек не требуется изменений дозы препарата в этих случаях. У таких пациентов следует контролировать функцию почек.

Опыт применения телмисартана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе ограничен.

При тяжелой степени нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение индапамида противопоказано. Тиазид и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только при сохранной или минимально нарушенной функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) суточная доза телмисартана не должна превышать 40 мг в день, а суточная доза индапамида не должна превышать 2.5 мг в день.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение Илпио противопоказано.

Пациенты пожилого возраста

Режим дозирования не требует изменений.

У пациентов пожилого возраста уровень содержания креатинина в плазме следует оценивать с учетом возраста, веса и пола. У пациентов пожилого возраста следует применять препараты, содержащие индапамид только при сохранной или минимально нарушенной функции почек.

Дети

Безопасность и эффективность использования препаратов телмисартан/индапамид у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Способ применения

Таблетки следует принимать внутрь один раз в день независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости.

Меры предосторожности при обращении или применении лекарственного препарата

По причине гигроскопичности таблеток Илпио следует хранить в запечатанном блистере. Таблетку следует извлекать из блистера незадолго до приема препарата.

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующим веществам, сульфонамидам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе Состав

- тяжелая печеночная недостаточность и печеночная энцефалопатия,

- тяжелая почечная недостаточность,

- гипокалиемия,

- беременность и кормление грудью,

- обструктивные заболевания желчевыводящих путей,

- не рекомендуется применение у детей и подростков вследствие отсутствия данных о безопасности и эффективности применения препарата в данной возрастной группе.

Сочетанное применение препарата Телмисартан с содержащими алискирен препаратами противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м²).

Особые указания и меры предосторожности при применении

Вазоренальная гипертензия

Существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, когда пациенты с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки получают лечение лекарственными препаратами, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Функция почек и диуретики

Тиазид и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только при сохранной или минимально нарушенной функции почек (уровень креатинина ниже 25 мг/л, т. е. 220 микромоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина следует оценивать с учетом возраста, веса и пола.

Гиповолемия, в основе которой лежит потеря воды и натрия, возникает вследствие лечения диуретиками, вызывающими снижение клубочковой фильтрации. Это может привести к повышению содержания мочевины в крови и креатинина в плазме.

Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у лиц с нормальной функцией почек, но может ухудшить ранее существовавшую почечную недостаточность.

Нарушение функции почек и трансплантация почек

В случае применения телмисартана у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется проводить периодический мониторинг уровня калия и сывороточного креатинина. Опыта применения препаратов телмисартана/индапамида у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, нет.

Первичный альдостеронизм

Обычно у пациентов с первичным альдостеронизмом нет ожидаемого эффекта от применения гипотензивных лекарственных препаратов, действующих путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препаратов телмисартана/индапамида не рекомендовано.

Стеноз аортального и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, особую осторожность следует проявлять у пациентов со стенозом аортального или митрального клапана, а также с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Пациенты с сахарным диабетом, получающие инсулин или противодиабетические препараты

У таких пациентов на фоне лечения препаратами телмисартана/индапамида может наступить гипогликемия. Поэтому у этих пациентов следует рассмотреть необходимость мониторинга глюкозы крови. При соответствующих показаниях может потребоваться коррекция дозы инсулина или противодиабетических препаратов.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Телмисартан/индапамид не следует применять у пациентов с холестазом, обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел 4.3), поскольку телмисартан преимущественно выводится с желчью. У таких пациентов печеночный клиренс телмисартана ожидаемо снижен. Телмисартан/индапамид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени.

Печеночная энцефалопатия

Применение тиазидоподобных диуретиков может вызвать печеночную энцефалопатию у пациентов с нарушением функции печени. В случае развития данного нежелательного эффекта следует немедленно отменить применение телмисартана/индапамида.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Показано, что сочетанное применение ингибиторов АКФ, блокаторов рецептора ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путам комбинированного применения ингибиторов АКФ, блокаторов рецептора ангиотензина II или алискирена не рекомендована. Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, ее следует выполнять только под наблюдением специалиста, а у пациента следует проводить частый и тщательный мониторинг состояния почечной функции, уровня электролитов и артериального давления. У пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АКФ и блокаторы рецептора ангиотензина II.

Прочие состояния со стимулированием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

У пациентов, чей сосудистый тонус и почечная функция преимущественно зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с сопутствующим поражением почек, включая стеноз почечных артерий), лечение препаратами, оказывающими влияние на эту систему (телмисартан), ассоциировалось с развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности.

Водно-электролитный баланс

Гиповолемия

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, наступившими в результате активной диуретической терапии, диеты с ограниченным потреблением соли, диареи или рвоты, может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозытелмисартана/индапамида. Такие состояния необходимо откорректировать до приема препаратовтелмисартана/индапамида. Уменьшение объема циркулирующей крови и/или уровня натрия в крови необходимо устранить до начала применения приема препаратов телмисартана/индапамида.

Натрий в плазме крови

Уровень содержания натрия в плазме крови следует определять до начала терапии и продолжать мониторинг через регулярные промежутки времени. Лечение любыми диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с серьезными последствиями. Начало падения уровня содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным. Вследствие этого необходим регулярный мониторинг, причем у пациентов пожилого возраста, а также с циррозом печени, его следует проводить даже чаще, чем обычно.

Калий в плазме крови

Гиперкалиемия

Лечение препаратами, оказывающими влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может вызвать гиперкалиемию.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, с сахарным диабетом, а также у получающих сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение уровня содержания калия, и/или пациентов с сопутствующими явлениями, гиперкалиемия может привести к летальному исходу.

Прежде чем рассматривать сочетанное лечение лекарственными средствами, оказывающими влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, следует оценить соотношение «польза/риск».

Основные факторы риска развития гиперкалиемии:

- Сахарный диабет, почечная недостаточность, возраст (>70 лет)

- Комбинация с одним или более прочими лекарственными средствами, оказывающими влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и/или витаминными калийсодержащими добавками. К лекарственным средствам или терапевтическим классам лекарственных средств, которые могут спровоцировать гиперкалиемию, относятся заменители соли, содержащие калий, калийсохраняющие диуретики, ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, иммуносуппрессивные средства (циклоспорин или такролимус) и триметоприм.

- Сопутствующие явления, в частности, обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, ухудшение функции почек, внезапное ухудшение состояния почек (например, инфекционные заболевания), клеточный лизис (например, острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

У пациентов, находящихся в группе риска, рекомендован тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке.

Гипокалиемия

Снижение содержания калия с гипокалиемией является основным риском применения тиазида и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать риск возникновения гипокалиемии (< 3.4 ммоль/л), особенно у пожилых людей, пациентов с недостаточностью питания и пациентов, использующих многие другие препараты одновременно, у пациентов с циррозом печени и асцитом, у пациентов с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью, поскольку существует риск возникновения аритмий.В этом случае гипокалиемия увеличивает сердечную токсичность препаратов дигиталиса и риск развития аритмий.

Лица с удлиненным интервалом QT, врожденным или ятрогенным, также находятся в группе риска. В этом случае гипокалиемия, как и брадикардия, является предрасполагающим фактором к развитию тяжелых аритмий, в частности потенциально фатальных “torsades de pointes” (желудочковая тахикардия типа «пируэт»).

Во всех вышеупомянутых ситуациях необходим более частый мониторинг уровня калия в плазме. Первое измерение уровня калия в плазме следует проводить в течение первой недели после начала лечения. Выявленная гипокалиемия требует коррекции.

Кальций в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать экскрецию кальция и вызывать незначительное транзиторное повышение в плазме уровня кальция. Истинная гиперкальциемия может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. В этой ситуации лечение следует отложить до исследования функции паращитовидных желез.

Уровень глюкозы в крови

Регулярный мониторинг уровня глюкозы крови важен у пациентов сахарным диабетом, в особенности при наличии гипокалиемии.

Уровень мочевой кислоты в крови

У пациентов с повышенным уровнем содержания мочевой кислоты в крови может быть увеличена склонность к приступам подагры.

Фоточувствительность

Были зарегистрированы случаи реакций фоточувствительности на фоне применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Если в период лечения возникает реакция фотосенсибилизации, рекомендуется прекратить лечение. Если необходимо повторное назначение телмисартана/индапамида, рекомендуется защищать открытые участки от солнца или искусственного УФ-излучения.

Этнические особенности

Как и ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, телмисартан и другие антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают существенно менее эффективны в отношении снижения артериального давления у пациентов негроидной расы, по сравнению с пациентами иной расовой принадлежности. Возможно, это обусловлено более высокой распространенностью низких уровней ренина в популяции пациентов негроидной расы, страдающих артериальной гипертензией.

Другое

Как и при применении любого гипотензивного средства, чрезмерное снижение уровня артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может вызывать развитие инфаркта миокарда или инсульта.

Тесты на допинг

Индапамид может дать положительную реакцию в тестах на допинг.

Илпио содержит маннитол

Этот лекарственный препарат содержит маннитол, который может оказывать умеренное послабляющее действие.

Илпио содержит натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Дигоксин

При сочетанном назначении телмисартана с дигоксином наблюдалось увеличение медианы пиковой концентрации дигоксина в плазме (49%) и остаточной концентрации (20%). В начале терапии, а также при коррекции и прекращении терапии телмисартаном/индапамидом следует проводить мониторинг уровня дигоксина в целях поддержания его в пределах терапевтического диапазона.

Как и другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, телмисартан может спровоцировать гиперкалиемию (см. раздел 4.4). Риск может возрастать в случае применения комбинации с другими лекарственными средствами, также способными спровоцировать гиперкалиемию. К ним относятся заменители соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, иммуносуппрессивные средства (циклоспорин или такролимус) и триметоприм.

Возникновение гиперкалиемии зависит от сопутствующих факторов риска. Риск повышается в случае вышеупомянутых комбинаций лечения. Риск особенно высок в сочетании с калийсберегающими диуретиками и в сочетании с заменителями соли, содержащими калий. Комбинация с ингибиторами АКФ или НПВС, например, представляет собой меньший риск при условии, что меры предосторожности строго соблюдаются.

Комбинации, которые не рекомендуются к применению

Калийсберегающие диуретики или калийсодержащие добавки

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, таких как телмисартан, ослабляют потери калия с мочой. Калийсберегающие диуретики, например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид, калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если сочетанное применение препаратов показано в связи с подтвержденной гипокалиемией, их следует использовать с осторожностью и при условии частого мониторинга уровней калия в сыворотке.

Препараты лития

Сообщалось об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая телмисартан. Если применение этой комбинации признано необходимым, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке.

Увеличение содержания лития в плазме с признаками передозировки, как при бессолевой диете (снижение экскреции лития) были зарегистрированы при одновременном применении лития с индапамидом. Однако если применение диуретиков необходимо, то необходим тщательный контроль лития плазмы и регулировка дозы.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

(т. е. ацетилсалициловая кислота в противовоспалительной дозе, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут снизитьгипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II. У пациентов с нарушением функции почек (например, при обезвоживании или у лиц пожилого возраста) применение ингибиторов АКФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II в комбинации со средствами, ингибирующими циклооксигеназу, может ухудшить функцию почек, включая острую почечную недостаточность, обычно являющуюся обратимой.

Сочетание НПВС (системный способ введения), в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2 или высоких доз салициловой кислоты (3 г/сут) и индапамида, может вызывать возможное снижение гипотензивного эффекта индапамида. Существует риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с обезвоживанием (снижение клубочковой фильтрации). Поэтому в начале лечения необходимо проводить соответствующую регидратационную терапию и осуществлять мониторинг функции почек.

Таким образом, одновременное применение таких лекарственных средств в сочетании с телмисартаном/индапамидом требует осторожности, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо обеспечить адекватное поступление жидкости, а также следует обратить внимание на мониторинг функции почек после начала параллельного применения лекарственных средств и с определенной периодичностью в дальнейшем.

В одном из исследований сочетанный прием телмисартана и рамиприла приводил к увеличению в 2,5 раза площади под фармацевтической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время» AUC0-24 и Cmax рамиприла и рамиприлата. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Диуретики (тиазид или петлевые диуретики)

Предшествующая терапия высокими дозами диуретиков, таких как фуросемид (петлевой диуретик) и гидрохлоротиазид (тиазидный диуретик), может привести к развитию гиповолемии и риску развития артериальной гипотензии при начале терапии препаратом телмисартан.

Лекарственные препараты, вызывающие желудочковую тахикардию типа «пируэт»:

• Антиаритмические препараты класса Ia (хинидин, гидрохинидин, дисопирамид)

• Антиаритмические препараты класса III (амиодорон, соталол, дофетилид, ибутилид)

• Некоторые антипсихотические препараты:

- производные фенотиазина (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин)

- бензамиды: (амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд)

- производные бутирофена (дроперидол, галоперидол)

• Другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, в/в эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, в/в винкамин.

Повышенный риск развития желудочковой аритмии, особенно тахикардии типа «пируэт» (фактором риска является гипокалиемия).

Перед назначением данной комбинации препаратов — телмисартан/индапамид — нужно осуществлять мониторинг гипокалиемии и, при необходимости, ее коррекцию. Необходимо проводить клиническое наблюдение, исследование уровня электролитов в плазме крови и мониторирование ЭКГ. При наличии гипокалиемии рекомендуется использование препаратов, не вызывающих тахикардии типа «пируэт».

Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ)

Имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в том случае, если лечение ингибиторами АKФ начато при гипонатриемии (особенно у пациентов со стенозом почечных артерий).

При артериальной гипертензии, если предшествующее лечение диуретиками вызвало гипонатриемию, необходимо:

• либо прекратить применение диуретика за 3 дня до начала лечения ингибитором АКФ и при необходимости начать применение калийуретического диуретика,

• либо начинать лечение невысокими дозами ингибитора АКФ с последующим постепенным увеличением дозы.

При застойной сердечной недостаточности рекомендуется начинать лечение очень низкими дозами ингибитора АKФ, по возможности после снижения дозы калийуретического диуретика.

Во всех случаях необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина в плазме) во время первой недели лечения ингибитором АКФ.

Другие препараты, вызывающие гипокалиемию: в/в амфотерицин В, глюко- и минералокортикостероиды (при системном способе введения), тетракозактид, стимулирующие слабительные средства:

Повышенный риск гипокалиемии (аддитивный эффект).

Контроль уровня калия в плазме и его коррекция при необходимости. В особенности следует иметь его в виду при сопутствующем лечении дигиталисом. Рекомендуется применение нестимулирующих слабительных.

Баклофен:

Наблюдалось усиление гипотензивного действия.

Рекомендуется обеспечение адекватной гидратации пациента и контроль функции почек в начале лечения.

Препараты дигиталиса:

Существует риск развития гипокалиемии, предопределяющей токсические эффекты дигиталиса.

При необходимости рекомендуется осуществлять контроль уровня калия в плазме и ЭКГ, лечение должно быть скорректировано.

Лекарственные комбинации, которые следует принимать во внимание

Другие гипотензивные лекарственные препараты

Гипотензивное действие телмисартана может усилиться при одновременном применении с другими гипотензивными лекарственными препаратами.

В клинических исследованиях было показано, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при совместном применении ингибиторов АКФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с использованием одного препарата, действующего на РААС.

На основании фармакологических свойств следующих лекарственных препаратов можно ожидать, что они будут усиливать действие всех гипотензивных препаратов, включая телмисартан: баклофен, амифостин. Более того, ортостатическую гипотензию могут усиливать алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты.

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен)

В то время как обоснованные комбинации полезны, у некоторых пациентов все же может возникать гипокалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом) или гиперкалиемия. Необходим контроль уровня калия в плазме и ЭКГ и при необходимости пересмотр терапии.

Метформин:

Повышенный риск возникновения вызванного метформином лактацидоза из-за возможности развития функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретика (конкретнее петлевого диуретика). Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные препараты:

При наличии дегидратации, вызванной применением диуретика, повышен риск развития острой почечной недостаточности, в особенности при применении йодсодержащих контрастных препаратов в высоких дозах.

Перед применением йодсодержащих препаратов необходима регидратация.

Антидепрессанты имипраминового ряда, нейролептики:

Усиливается гипотензивное действие и повышается риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кальций (соли)

Имеется риск развития гиперкалиемии, вызываемой увеличением выведения кальция с мочой.

Циклоспорин, такролимус:

Наблюдался риск повышения уровня креатинина в плазме без какого либо изменения уровня циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии гиповолемии.

Кортикостероиды, тетракозактид (при системном способе введения):

Снижение гипотензивного действия (задержка натрия/жидкости, вызванная кортикостероидами).

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Противопоказано применять телмисартан/индапамид во время беременности.

Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II во время первого триместра беременности не рекомендуется. Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во втором и третьем триместрах беременности противопоказано.

Достаточных данных о применении телмисартана у беременных женщин нет. В исследованиях на животных была продемонстрирована его репродуктивная токсичность.

Эпидемиологические данные о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АКФ в течение первого триместра беременности не позволяли сделать окончательные выводы, однако небольшое увеличение риска исключить нельзя. Несмотря на то что нет контролируемых эпидемиологических данных о риске применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, подобные риски могут существовать для этого класса лекарственных препаратов. Если продолжение терапии антагонистом рецептора ангиотензина II не считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, нужно предложить альтернативные антигипертензивные методы лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для использования во время беременности. При наступлении беременности лечение антагонистами рецептора ангиотензина II следует немедленно прекратить, и при необходимости начать альтернативную терапию.

Известно, что воздействие антагониста рецептора ангиотензина II во втором и третьем триместрах индуцирует фетотоксичность у человека (снижение функции почек, олигогидрамниоз, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если применение антагониста рецептора ангиотензина II произошло во втором триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Младенцы, чьи матери принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны тщательно наблюдаться для выявления артериальной гипотензии.

Как правило, следует избегать применения диуретиков у беременных женщин, и их нельзя использовать для лечения физиологического отека во время беременности. Диуретики могут вызывать фетоплацентарную ишемию с риском нарушения роста плода.

Кормление грудью

Лечение телмисартаном /индапамидом во время грудного вскармливания не рекомендуется. Если лечение необходимо, а альтернативного лечения с лучшим профилем безопасности нет, грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

В доклинических исследованиях не отмечалось влияния телмисартана на фертильность самцов или самок.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Илпио оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

При вождении автотранспорта и управлении механизмами следует принимать во внимание возможность внезапного возникновения головокружения и сонливости при применении антигипертензивной терапии, такой как телмисартан.

Индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут отмечаться различные реакции, связанные со снижением давления, особенно в начале лечения или при добавлении другого гипотензивного препарата, вследствие чего может нарушаться способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Серьезные нежелательные лекарственные реакции включают анафилактическую реакцию и ангионевротический отек, которые могут возникать редко (от 1/10000 до <1/1000), и острую почечную недостаточность.

Общая частота нежелательных реакций, сообщаемых при применении телмисартана, обычно сопоставима с таковой для плацебо (41.4% по сравнению с 43.9%) в контролируемых исследованиях у пациентов, получавших лечение по поводу артериальной гипертензии. Частота нежелательных реакций не зависела от дозы, и не было выявлено корреляции с полом, возрастом или расой пациентов. Профиль безопасности телмисартана у пациентов, которым он назначался для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости, соответствовал таковому у пациентов с гипертонической болезнью.

Большинство нежелательных явлений при применении тиазида и тиазидоподобных диуретиков, включая индапамид, касаются клинических или лабораторных параметров и зависят от дозы.

Ниже перечислены нежелательные реакции, о которых сообщалось в контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов, получавших лечение артериальной гипертензии, и пострегистрационных отчетах. В списке также учтены серьезные нежелательные реакции и нежелательные реакции, ведущие к прекращению терапии, зарегистрированные в трех клинических долгосрочных исследованиях, в которые было включено 21 642 пациента, получавших телмисартан для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в течение до шести лет.

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции были ранжированы по частоте, используя следующую классификацию: очень часто (≥1 / 10); часто (от 1/100 до <1/10); нечасто (от 1 / 1000 до <1/100); редко (≥1 / 10000 до <1 / 1000); очень редко (<1 / 10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

Нечасто: инфекции мочевыводящих путей, включая цистит, инфекции верхних дыхательных путей, включая фарингит и синусит

Редко: сепсис, включая летальный исход1

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия

Редко: эозинофилия, тромбоцитопения

Очень редко: лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилактическая реакция, гиперчувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: гиперкалиемия

Редко: гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом)

Очень редко: гиперкальциемия

Частота неизвестна: гипокалиемия

Психические нарушения

Нечасто: бессонница, депрессия

Редко: беспокойство

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: синкопе

Редко: головокружение (вертиго), повышенная утомляемость, головная боль, парестезия, сонливость

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нарушение зрения

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто: вертиго

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: брадикардия

Редко: тахикардия

Очень редко: аритмия, артериальная гипотензияНарушения со стороны сосудистой системы:

Нечасто: артериальная гипотензия2, ортостатическая гипотензия

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка, кашель

Очень редко: интерстициальная болезнь легких3

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота

Редко: тошнота, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорт в животе, извращение вкуса

Очень редко: панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: нарушение функции печени/заболевание печени4

Частота неизвестна: гепатит, возможно развитие печеночной энцефалопатии при печеночной недостаточности

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: макулопапулезная сыпь, реакции гиперчувствительности (в основном имеют дерматологические проявления) у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям:

Нечасто: пурпура, кожный зуд, гипергидроз, сыпь

Редко: ангионевротический отек (также с летальным исходом), экзема, эритема, крапивница, лекарственная сыпь, токсикодермия

Очень редко: крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса—Джонсона

Частота не известна: возможно ухудшение имевшейся ранее диссеминированной красной волчанки, реакции фоточувствительности.

Нарушения со стороны мышечной, скелетнной и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине (например, ишиас), мышечные спазмы, миалгия

Редко: артралгия, боль в конечностях, боль в сухожилиях (тендинитоподобные симптомы)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: нарушение функции почек, включая почечную недостаточность

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: боль в груди, астения (слабость)

Редко: гриппоподобное состояние

Исследования

В клинических исследованиях гипокалиемия (уровень калия в плазме крови <3.4 ммоль/л) отмечалась у 10% пациентов, а уровень калия в плазме крови <3.2 ммоль/л – у 4% пациентов после 4 – 6 недель лечения. Через 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме крови составляло 0.23 ммоль/л).

Нечасто: повышение уровня креатинина в крови

Редко: снижение уровня гемоглобина, повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровней ферментов печени, повышение уровня креатинкиназы в крови

Очень редко: гиперкалиемия

Частота не известна:

- Снижение содержания калия с гипокалиемией, особенно серьезной в некоторых группах высокого риска;

- Гипонатриемия с гиповолемией, приводящая к дегидратации и ортостатической гипертензии.

- Одновременная потеря ионов натрия может привести к развитию вторичного компенсаторного метаболического алкалоза, частота и степень тяжести незначительны;

- Повышение уровней глюкозы и мочевой кислоты в крови во время лечения: целесообразность применения данного диуретика у пациентов с подагрой или диабетом нужно тщательно оценить.

1,2,3,4: более подробного описание см. в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций»

Описание отдельных нежелательных реакций

Сепсис

В исследовании PRoFESS отмечалось повышение частоты развития сепсиса при применении телмисартана по сравнению с плацебо. Явление может быть случайной находкой или связано с неизвестным в настоящее время механизмом (см. также раздел 5.1).

Артериальная гипотензия

О данной нежелательной реакции часто сообщалось у пациентов, у которых контролировалось артериальное давление и которые получали телмисартан для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости помимо стандартной терапии.

Нарушение функции печени/заболевание печени

Большинство случаев нарушения функции печени/заболевания печени отмечалось у пациентов японского происхождения в ходе пострегистрационного применения. Эти нежелательные реакции чаще отмечаются у пациентов японского происхождения.

Интерстициальная болезнь легких

Случаи развития интерстициальной болезни легких отмечались при пострегистрационном применении телмисартана и имели временную связь с его применением. Однако причинная связь не была установлена.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств- членов Евразийского экономического союза.

Передозировка

Информация о передозировке телмисартана у человека ограничена.

Симптомы: наиболее выраженными проявлениями передозировки телмисартана являются артериальная гипотензия и тахикардия; также сообщалось о случаях развития брадикардии, головокружения, повышения уровня креатинина в сыворотке крови и острой почечной недостаточности. Телмисартан не выводится при гемодиализе. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Индапамид не был токсичным в дозах до 40 мг. Признаки острого проявляются прежде всего нарушениями водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически существует вероятность развития тошноты, рвоты, артериальной гипотензии, судорог, головокружения, сонливости, спутанности сознания, полиурии или олигурии, возможно, вплоть до анурии (из-за гиповолемии).

Лечение: ведение пациентов с передозировкой зависит от времени, прошедшего с момента передозировки, и выраженности симптоматики. Предлагаемые мероприятия включают вызывание рвоты и/или промывание желудка. При передозировке может быть полезен активированный уголь. Следует контролировать уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови и при необходимости их восполнять. При развитии гипотензии пациента следует положить на спину и быстро восполнить потерю солей и жидкости.

Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа:

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ангиотензина II антагонисты, комбинации. Ангиотензина II антагонисты в комбинации с диуретиками. Телмисартан и диуретики

Код АТХ: C09DA07.

Механизм действия.

Телмисартан — специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (подтип АТ1), эффективный при приеме внутрь. За счет высокого сродства телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с АТ1-подтипом рецепторов, через которые реализуется действие ангиотензина II. При этом телмисартан не обладает действием частичного агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с АТ1-подтипом рецепторов ангиотензина II. Связь носит длительный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам, в том числе к АТ2-подтипу рецепторов ангиотензина и другим менее изученным рецепторам ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также возможный эффект их избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан снижает концентрацию альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Кроме того, телмисартан не ингибирует ангиотензинконвертирующий фермент (кининазу II), который также расщепляет брадикинин. Вследствие этого не ожидается усиление брадикинин-опосредованных нежелательных эффектов.

В организме человека телмисартан в дозе 80 мг практически полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Действие препарата сохраняется в течение 24 часов и остается значимым до 48 часов.

Индапамид, производное сульфонамида, молекула которого включает индоловое кольцо, по фармакологическим свойствам принадлежит к тиазидным диуретикам. Препарат оказывает свое действие за счет ингибирования реабсорбции натрия в разводящем отделе кортикального сегмента нефрона. Гипотензивное действие препарата реализуется путем увеличения экскреции ионов натрия и хлора, в меньшей степени ионов калия и магния, что приводит к увеличению объема продуцируемой мочи.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях было показано, что дозировка 2.5 мг обладает максимальным гипотензивным эффектом; диуретическое действие препарата при этом клинически не выражено. В этой дозе у лиц с артериальной гипертензией индапамид снижает гиперчувствительность сосудов к действию норадреналина, уменьшает общее периферическое сопротивление и сопротивление на уровне артериол.

Наличие экстраренального механизма гипотензивного действия препарата продемонстрировано у пациентов с артериальной гипертензией и отсутствием почек.

Сосудистый компонент действия индапамида включает:

- снижение сократимости гладкомышечной мускулатуры сосудов за счет изменения трансмембранного обмена ионов, главным образом ионов кальция;

- дилатация резистивных сосудов за счет стимуляции синтеза простагландина PGE2 и простациклина PGI2, обладающего вазодилатирующим и антиагрегантным эффектом;

- потенцирование вазодилатирующего эффекта брадикинина.

При кратко-, средне- и долгосрочной терапии у пациентов с артериальной гипертензией обнаружены следующие эффекты индапамида:

- уменьшение выраженности гипертрофии левого желудочка;

- отсутствие очевидного влияния на показатели липидного обмена, в частности, уровни триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПВП;

- отсутствие очевидного влияния на обмен глюкозы, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией. После длительного лечения индапамидом, наряду с нормализацией артериального давления, у этой категории пациентов было выявлено значительное уменьшение микроальбуминурии.

Совместное назначение индапамида с другими гипотензивными препаратами (бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АКФ) способствует улучшению контроля артериальной гипертензии и увеличению числа пациентов, ответивших на лечение, по сравнению с монотерапией индапамидом.

Клиническая эффективность и безопасность

Телмисартан при эссенциальной гипертензии

После приема первой дозы препарата его гипотензивное действие проявляется в течение 3 часов. Максимальный гипотензивный эффект обычно развивается через 4-8 недель после начала терапии и остается на этом уровне при длительном лечении.

Согласно результатам измерения артериального давления в амбулаторных условиях, гипотензивное действие препарата продолжается в течение 24 часов после приема дозы препарата, включая последние 4 часа перед следующим приемом. По данным плацебо-контролируемых клинических исследований, отношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному после приема 40 и 80 мг препарата неизменно выше 80 %, что также подтверждает стабильность гипотензивного эффекта препарата в течение суток. Существует очевидная взаимосвязь между дозой препарата и временем восстановления исходного систолического артериального давления (САД). Данные, касающиеся диастолического артериального давления (ДАД), противоречивы.

Применение телмисартана у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению систолического и диастолического артериального давления, при этом не влияя на частоту пульса. В настоящее время не определен вклад диуретического и натрийуретического эффекта данного лекарственного средства в его общее гипотензивное действие. По своей гипотензивной активности телмисартан не уступает наиболее известным препаратам других классов гипотензивных лекарственных средств, что продемонстрировано в клинических исследованиях, в которых телмисартан сравнивался с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлортиазидом и лизиноприлом.

При прекращении терапии телмисартаном артериальное давление постепенно (в течение нескольких дней) возвращается к исходным значениям без признаков рикошетной гипертензии.

В клинических исследованиях, в которых проводилось прямое сравнение телмисартана и ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ), частота возникновения сухого кашля была существенно ниже в группе лечения телмисартаном.

Протективное действие телмисартана на сердечно-сосудистую систему

В исследовании ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) с участием 25620 пациентов в возрасте 55 лет и старше, имевших в анамнезе заболевание коронарных артерий, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических артерий или сахарный диабет 2 типа с поражением органов-мишеней (ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией), проводилось сравнение эффективности телмисартана, рамиприла и их комбинации в отношении исходов кардиоваскулярных заболеваний. 12 Пациенты были случайным образом распределены в одну из трех групп лечения: телмисартан 80 мг (8542 пациента), рамиприл 10 мг (8576 пациентов), или комбинация телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг (8502 пациента), с последующим наблюдением в течение в среднем 4.5 лет. В отношении снижения частоты развития комбинированной первичной конечной точки, включавшей кардиоваскулярную смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализацию по поводу застойной сердечной недостаточности, влияние телмисартана и рамиприла оказалось примерно одинаковым. Частота развития первичной конечной точки была сходной в группе телмисартана (16.7 %) и в группе рамиприла (16.5 %). Отношение рисков для телмисартана и рамиприла составило 1.01 (97.5 % ДИ 0,93 – 1.10, p («не меньшая» эффективность) = 0.0019 при установленном пороге 1.13). Смертность от всех причин составила 11.6 % в группе телмисартана и 11.8 % — в группе рамиприла. Телмисартан проявлял сходную с рамиприлом активность в отношении профилактики предварительно заданной вторичной конечной точки, которая включала смертность от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт [0.99 (97.5 % ДИ 0.90 - 1.08), p («не меньшая» эффективность) = 0.0004]. Эти показатели являлись основными конечными точками в эталонном исследовании HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), где рамиприл сравнивался с плацебо. В исследовании TRANSCEND, где критерии включения были идентичны критериям включения в ONTARGET, пациенты с непереносимостью ингибиторов АКФ, были случайным образом распределены в группы телмисартана 80 мг (2954 пациентов) или плацебо (2972 пациента), которые назначались в дополнение к стандартному лечению. Средняя продолжительность наблюдения составила 4 года 8 месяцев. Частота наступления комбинированной первичной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности, в группе телмисартана статистически незначимо отличалась от таковой в группе плацебо [15.7 % в группе телмисартана и 17.0 % в группе плацебо, отношение рисков 0.92 (95 % ДИ 0.81 – 1.05, p = 0.22)]. В отношении развития заранее заданной вторичной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, было выявлено преимущество телмисартана по сравнению с плацебо [0.87 (95 % ДИ 0.76 – 1.00, p = 0.048)]. Не было обнаружено доказательств преимущества телмисартана для профилактики смертности от сердечно-сосудистых причин (отношение рисков 1.03, 95 % ДИ 0.85 – 1.24). Пациенты, принимавшие телмисартан, реже отмечали такие побочные эффекты, как кашель и отек Квинке, однако гипотензивные реакции у них наблюдались чаще, чем в группе рамиприла. Комбинированная терапия телмисартаном или рамиприлом не обладает дополнительными преимуществами по сравнению с монотерапией этими препаратами. Смертность от сердечно-сосудистых причин и общая смертность оказались в числовом выражении выше при комбинированной терапии. Кроме того, в группе комбинированной терапии значительно чаще возникали гиперкалиемия, почечная недостаточность, артериальная гипотензия и синкопе. Поэтому у пациентов с сопутствующими состояниями, обозначенными выше, не рекомендуется проведение комбинированной терапии телмисартаном и рамиприлом. В клиническом исследовании PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше с недавним инсультом в анамнезе, было выявлено увеличение частоты сепсиса в группе, получавшей терапию телмисартаном, по сравнению с группой плацебо: 0.70 % в сравнении с 0.49 % [относительный риск 1.43 (95 % ДИ 1.00 – 2.06)]; в том числе частоты сепсиса с фатальным исходом (0.33 % в группе телмисартана и 0.16 % в группе плацебо) [относительный риск 2.07 (95 % ДИ 1.14 – 3.76)]. Наблюдаемое увеличение частоты развития сепсиса, связанное с приемом телмисартана, можно считать случайной находкой или связанным с неизвестным в настоящее время механизмом. В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучалось применение комбинации ингибитора АКФ с блокатором рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводили у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. Подробная информация изложена выше в разделе «Протективное действие телмисартана на сердечно-сосудистую систему». В исследовании VA NEPHRON-D принимали участие пациенты с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. В этих исследованиях при использовании комбинации препаратов не было обнаружено значимого положительного влияния на неблагоприятные почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность по сравнению с монотерапией. Одновременно в группе комбинированной терапии наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты можно также применить и к другим ингибиторам АКФ и блокаторам рецептора ангиотензина II. 13 В связи с этим пациентам с диабетической нефропатией не следует назначать ингибиторы АКФ совместно с блокаторами рецептора ангиотензина II. Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) было разработано для определения преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АКФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с хроническим заболеванием почек и/или сердечно-сосудистым заболеванием. Это исследование было преждевременно прекращено по причине повышенного риска неблагоприятных исходов. Случаи смерти от сердечно-сосудистой патологии и инсульта в группе алискирена наблюдались в числовом выражении чаще, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные побочные эффекты и серьезные неблагоприятные события, привлекающие особое внимание (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение почечной функции), в группе алискирена наблюдались чаще.

5.1.4. Дети

Эффективность и безопасность использования препарата телмисартан/индапамид у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Проводилось сравнение гипотензивного эффекта телмисартана у 76 пациентов в возрасте от 6 до < 18 лет, которым препарат назначался в дозировках 1 мг/кг (29 пациентов) и 2 мг/кг (31 пациент) в течение 4-х недель. Большая часть детей-участников исследования имела избыточную массу тела (от 20 до ≤ 120 кг, в среднем 74.6 кг). При зачислении в исследование у пациентов не был исключен вторичный характер артериальной гипертензии. У некоторых пациентов применялись дозировки препарата, которые в пересчете на детей превышали рекомендованные дозы для лечения артериальной гипертензии, рассчитанные для взрослых, достигая суточной дозы 160 мг телмисартана в сутки (доза для взрослого пациента). После проведения корректировки по возрасту средние значения снижения САД относительно исходного (основная цель исследования) в группе телмисартана 2 мг/кг составляли 14.5 (1.7) мм. рт. ст., в группе телмисартана 1 мг/кг — 9.7 (1.7) мм. рт. ст., и в группе плацебо — 6.0 (2.4) мм. рт. ст. Скорректированное по возрасту снижение ДАД относительно исходного составляло соответственно 8.4 (1.5), 4.5 (1.6) и 3.5 (2.1) мм. рт. ст. Степень снижения артериального давления зависела от дозы препарата. Данные по безопасности телмисартана у детей в возрасте от 6 до < 18 лет, полученные в этом исследовании, в основном совпадают с аналогичными данными для взрослых. Безопасность длительной терапии телмисартаном у детей и подростков не изучена. Эозинофилия, которая наблюдалась у пациентов этой возрастной группы, у взрослых не зафиксирована. Клиническое значение и связь этого феномена с приемом телмисартана не определены. Имеющиеся клинические данные не позволяют сделать выводы об эффективности и безопасности телмисартана у пациентов детского возраста с артериальной гипертензией.

Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Телмисартан быстро всасывается при приеме внутрь, но доля препарата, поступившего в системный кровоток, варьируется в широких пределах. Средняя абсолютная биодоступность телмисартана составляет около 50 %. При приеме телмисартана одновременно с пищей уменьшение площади под фармакокинетической кривой, начиная с нулевого значения времени до бесконечности (AUC0-∞), колеблется от примерно 6 % (доза 40 мг) до примерно 19 % (доза 160 мг). Спустя 3 часа после приема концентрация в плазме крови выравнивается независимо от того, принят ли препарат натощак или после приема пищи.

Биодоступность индапамида – 93 %.-. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 часов после перорального приема однократной дозы 2,5 мг.

Распределение

Большая часть поступившего в организм телмисартана связывается с белками плазмы крови (более 99.5 %), главным образом, с альбумином и кислым альфа-1-гликопротеином. Средний кажущийся объем распределения при стабильной концентрации препарата в крови (Vdss) составляет примерно 500 л.

Около 75 % индапамида связывается с белками плазмы крови.

При регулярном приеме индапамида его равновесная концентрация в плазме крови увеличивается (по сравнению с однократным приемом). Вместе с тем, достигнутое равновесное состояние сохраняется в течение длительного периода времени, свидетельствуя о том, что повторный прием препарата не сопровождается накоплением индапамида в организме.

Биотрансформация

Телмисартан метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Продукт конъюгации фармакологической активностью не обладает.

Элиминация

Фармакокинетика распада телмисартана носит биэкспоненциальный характер с терминальным периодом полувыведения более 20 ч. Максимальная концентрация в плазме Сmах и в меньшей степени AUC увеличиваются непропорционально повышению дозы препарата. В диапазоне рекомендуемых доз данные о клинически значимом накоплении телмисартана отсутствуют. У женщин плазменная концентрация препарата больше, чем у мужчин; эффективность препарата при этом остается одинаковой.

Телмисартан выводится через кишечник в неизменном виде. Через почки выводится менее 2 % от принятой дозы. Общий плазменный клиренс препарата (Cltot) высокий (примерно 900 мл/мин) в сравнении с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Индапамид выводится в виде неактивных метаболитов в основном с мочой (60-80 % от принятой дозы). Индапамид выводится главным образом в виде метаболитов; не более 5 % индапамида выводится из организма с мочой в неизменном виде. Период полувыведения индапамида составляет 14-24 часа (в среднем 18 часов).

Линейность (нелинейность)

Небольшое уменьшение площади под фармакокинетической кривой (AUC) не приводит к снижению терапевтической эффективности препарата. Линейная зависимость между дозировкой и концентрацией препарата в плазме крови отсутствует. При дозировках телмисартана, превышающих 40 мг, значения Cmax и, в меньшей степени, AUC увеличиваются непропорционально.

Особые группы пациентов

Дети

Вторичной задачей исследования с участием 57 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до < 18 лет, принимавших препарат в течение 4-х недель, являлось изучение фармакокинетики двух дозировок телмисартана (1 мг/кг и 2 мг/кг). Проводилось определение фармакокинетических параметров, в том числе концентрации телмисартана в равновесном состоянии у детей и подростков, а также выявление различий в фармакокинетике, связанных с возрастом. Хотя число участников исследования было недостаточным для того, чтобы сделать содержательное заключение о фармакокинетических свойствах препарата у детей младше 12 лет, его результаты в основном соответствуют данным, полученным у взрослых, и подтверждают нелинейность фармакокинетики телмисартана, особенно параметра Cmax.

Данные по безопасности и эффективности индапамида у детей и подростков не установлены.

Пол

Наблюдается разница в плазменных концентрациях телмисартана у мужчин и женщин. Cmax (максимальная концентрация) и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза, соответственно, выше у женщин без значимого влияния на эффективность.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика телмисартана у пожилых и пациентов моложе 65 лет не имеет существенных различий. Коррекции доз не требуется.

У пожилых пациентов следует контролировать содержание креатинина в плазме крови с учетом возраста, массы тела и пола. Индапамид можно назначать пожилым пациентам с нормальной функцией почек или только с минимальными ее нарушениями.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек различной степени выраженности наблюдается увеличение концентрации препарата в плазме в 2 раза. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, выявлены более низкие значения концентрации препарата в плазме. У пациентов с почечной недостаточностью телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится из организма с помощью гемодиализа. Период полувыведения препарата у пациентов с нарушением функции почек не отличается от значений этого параметра у здоровых лиц.

Применение индапамида противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

В исследованиях фармакокинетики телмисартана у пациентов с нарушениями функции печени выявлено увеличение абсолютной биодоступности препарата почти до 100 %. У этой категории пациентов период полувыведения препарата не отличается от значений этого параметра у здоровых лиц.

Применение индапамида противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Данные доклинической безопасности

В исследованиях токсичности препарата на животных с нормальным уровнем артериального давления дозы, вызывающие терапевтический эффект, вызывали снижение показателей клеток красной крови (эритроцитов, гемоглобина, гематокрита), изменения почечной гемодинамики (увеличение уровней мочевины и креатинина), а также повышение уровня калия в плазме. У собак наблюдались расширение и атрофия тубулярного аппарата почек. У собак и крыс также наблюдались повреждения слизистой оболочки желудка (эрозии, язвы или воспаление). Эти нежелательные эффекты являются лекарственно-опосредованными и известны из доклинических исследований как ингибиторов АКФ, так и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Их возникновение предотвращается пероральным введением солевого раствора. У крыс и собак наблюдаются повышение активности ренина плазмы и гипертрофия/гиперплазия юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения характерны для всех препаратов из классов ингибиторов АКФ и антагонистов рецептора ангиотензина II и не имеют клинической значимости. У препарата не обнаружены явные признаки тератогенного действия, однако токсические дозы телмисартана оказывают влияние на послеродовое развитие в виде низкой массы тела и задержки открывания глаз у потомства.

В исследованиях in vitro не выявлено признаков мутагенной и релевантной кластогенной активности телмисартана; у мышей и крыс препарат не вызывал канцерогенных эффектов.

Высокие дозы индапамида (в 40-8000 раз выше терапевтических), введенные перорально различным видам животных, приводят к усилению диуретических свойств препарата. В исследованиях острой интоксикации внутривенно или интраперитонеально введенного индапамида основные симптомы — брадипноэ и периферическая вазодилатация — связаны с фармакологическим действием препарата.

В исследовании, направленном на выявление мутагенности и карциногенности индапамида, получены отрицательные результаты.

Несовместимость

Не применимо.

Срок хранения

36 месяцев.

Условия хранении

При температуре не выше 25оС, в сухом, защищенном от света месте. Не применять по истечении срока годности!

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним.

По причине гигроскопичности таблеток телмисартан/индапамид следует хранить в запечатанном блистере. Таблетку следует извлекать из блистера непосредственно перед приемом препарата.